为什么前列腺癌对恩杂鲁胺治疗无效 研究发现了最新线索
十多年来，雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺等药物用于晚期前列腺癌治疗。虽然治疗最初阶段取得了理想的效果，但最终会因耐药而导致药物治疗无效，当前对耐药的变化过程和机制了解比较有限。密歇根大学罗杰尔癌症中心的一项最新研究表明，雄激素受体抑制剂可以从根本上重塑前列腺癌的功能，某些情况下甚至使癌症变得更具侵袭性。这些发现于 2022年9月15日发表在Nature Communications。
雄激素在前列腺癌进展过程中起“燃料”作用，帮助打开作为前列腺癌发生“引擎”的雄激素受体。过去80年中，晚期前列腺癌的治疗重点是干扰这些激素的水平——现在通常通过注射恩杂鲁胺等降低雄激素的药物来实现。最终，几乎所有的肿瘤都会出现耐药并逃脱治疗，并且在大多数情况下，肿瘤仍然依赖雄激素促进其生长。
“目前临床上最大的未满足需求，是了解对雄激素受体靶向药物产生耐药性的解决方法，以便寻求更好的治疗方案，” Joshi Alumkal 说，他的团队与俄勒冈健康与科学大学癌症研究所郑霞实验室合作领导了这项研究。
Thomas Westbrook，医学博士，肿瘤学研究员，与博士后研究员Xiangnan Guan博士是该研究的共同第一作者。 “一旦恩杂鲁胺治疗无效，选择就很有限。我们不知道大多数肿瘤如何或为什么会产生耐药性。”
Alumkal 想了解这些肿瘤开始时存在什么，以及在恩杂鲁胺治疗后肿瘤开始生长后发生了什么。他和他的同事招募患者进行纵向研究，以便在恩杂鲁胺治疗前及肿瘤对治疗产生耐药性时活检。
共收集了21例患者的活检样本，可以动态了解每位患者的肿瘤变化情况。 Alumkal 说，这是恩杂鲁胺治疗前后最大的配对活检样本集合。 “为了解药物耐药，研究人员通常会选择收集治疗前的患者样本组和治疗耐药后的患者样本组。但是，这种方法不太精确，因为这些患者之间可能存在其他显著差异。你可以不能确定这些差异是否与药物暴露有关，或者是否与肿瘤的差异有关。”
Alumkal时间维度多点取样的方法更清楚地说明了恩杂鲁胺耐药性是如何出现的。当他们将基线样本与同一患者的进展样本进行比较时，大多数肿瘤没有显示出显著的基因表达变化。
“治疗前肿瘤的基因表达与进展时看起来非常相似，而恩杂鲁胺治疗效果非常显著，”Alumkal 说。 “这说明尽管恩杂鲁胺治疗，大多数肿瘤能够很好地适应和保持雄激素受体引擎。” 但这并不是唯一的惊喜。 Alumkal和他的团队发现，21例患者中有3例患者，肿瘤的基因表达发生了显著变化。 “我们知道，有时肿瘤会变得不依赖“燃料”，不再依赖雄激素受体。这些肿瘤会启动神经细胞中更常见的基因表达程序，而不是前列腺细胞，并转变为一种称为神经内分泌前列腺癌的侵袭性形式。 " 但 Alumkal 发现，在 15% 的病例中，由于另一个原因，肿瘤也变得不依赖燃料。 “这些肿瘤以独特的方式，并且与双阴性前列腺癌亚型最一致，这意味着肿瘤不再将雄激素受体作为引擎。但它们也没有成为神经内分泌前列腺癌。”
Alumkal 用汽车来形象地描述这种变化。 “最初，几乎所有的前列腺癌都耗油：非常依赖燃料，并由雄激素受体作为引擎提供动力。当接受激素治疗时，大多数肿瘤仍然依赖燃料，但变得更加省油，能够用更少的油走得更远。 “我们的工作表明，大多数肿瘤——即使在接受恩杂鲁胺治疗后——仍然非常依赖燃料，这表明继续靶向雄激素受体可能会对这些肿瘤治疗获益，”Alumkal 继续说道。 Alumkal 发现三例肿瘤转变为双阴性前列腺癌——类似于电动汽车。 “汽油发动机被一个完整的不同的机制取代，使得肿瘤生长和存活，”Alumkal 解释说。
在这些转化肿瘤的基线和进展活检中发现的 DNA 突变是相同的，这强烈表明恩杂鲁胺完全重塑了最初依赖燃料的引擎，肿瘤在疾病进展过程中变得不依赖燃料。“这是一个巨大的转变。” 尽管基线肿瘤在显微镜下看起来相似，但 Alumkal 的团队确定了在最终成为双阴性前列腺癌的肿瘤中高度表达的特定基因。这一结果表明，某些肿瘤以混合状态存在，最初依赖燃料，但在恩杂鲁胺治疗期间有可能成为不依赖燃料的双阴性前列腺癌，作为难治性前列腺癌，既不表达AR也不表达神经内分泌标志物，跟 AR 依赖型或神经内 分泌型前列腺癌没有相关性。 Alumkal 说，时间维度多点取样的样本采集方法研究结果表明，恩杂鲁胺导致了肿瘤的适应，某些情况下是显著的。
参考资料：
1. Transcriptional profiling of matched patient biopsies clarifies molecular determinants of enzalutamide-induced lineage plasticity, Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41
