2023年RNA疗法蓄势待发！Eli Lilly遗传药物副总裁Hall认为circRNA成为产业“新宠儿”

RNA技术的兴起，不是异军突起，更像是厚积薄发。

在新冠疫苗上的成功应用，将这一技术从幕后推到了台前，激发了mRNA技术在其它领域的开发。也掀起了人们对其他RNA疗法，如环状 RNA (circRNA)、自扩增 RNA (saRNA)、小干扰 RNA (siRNA) 等，新一波关注。RNA治疗领域一度成为全球医药领域关注的焦点和投融资风口。

随着疫情逐渐退去，新冠疫苗红利不再，被国内传统药企瞄准的RNA治疗领域，还会成为支撑其未来发展的“押宝”吗？

为了深入分析RNA治疗领域的发展形势，新年伊始，Cell & Gene Collaborative的主编Anna Rose Welch便邀请了Eli Lilly遗传药物副总裁Michelle Lynn Hall、Omega Therapeutics首席科学官Thomas McCauley、Arrowhead Pharmaceuticals，首席执行官Christopher Anzalone及Strand Therapeutics联合创始人兼首席执行官Jacob Becraft，共同讨论“如何考量RNA行业挑战、战略布局及发展机遇”。

1、我们在哪里，要去哪里？

Hall ：“circRNA是未来将体内基因编辑推向成熟的关键工具。”

McCauley：“RNA疗法行业仍处于早期阶段。虽然不是婴儿期，但它仍处于青春期，不过，仍有令人难以置信的未开发潜力。”

Anzalone：“在制药史上，RNA疗法的能力空前强大。”

Eli Lilly遗传药物副总裁Hall、Omega Therapeutics首席科学官McCauley、Arrowhead Pharmaceuticals首席执行官Anzalone等专家这些慷慨激昂的表述彰显了对RNA疗法前景广阔的肯定与兴奋。当然，他们也承认，抛开对RNA疗法美好的无限幻想，在实现其临床及最终商业价值方面，我们能做的尚是九牛一毛。

基于疾病治疗机制，可以将RNA疗法简单分为“在体内产生/增加特定蛋白质（如mRNA）”和“抑制特定蛋白质的产生（如siRNA）”两种类型。对以上两种类型进一步细分，每种子类型又面临着各自特有的挑战（即 mRNA vs.. saRNA和/或环状RNA；siRNA vs. mRNA）。

Anzalone还表示，在可以精准量化的科学、临床和商业化外，RNA治疗行业还有更多的果实，许多公司都在重点布局RNA治疗领域。目前，Arrowhead也在将适应症从孤儿适应症转向其他收益人群更广的适应症上。

“在RNA 治疗领域，有三个阶梯式的衡量标准：一是孤儿病RNA药物的肝脏递送；二是受益人群更广的适应症的RNA肝脏递送，在这方面Arrowhead出于领先地位；第三则是解决RNA的非肝脏递送问题，以满足孤儿病及更广泛适应症的需求，这也是RNA治疗领域面临的最大的挑战。”

Hall认为RNA Gen 2.0将从自扩增RNA（saRNA）和环状RNA方法的方向实现突破，尤其是后者。此外，她还认为circRNA是未来将体内基因编辑推向成熟的关键工具。

“根据患者和治疗的实施地点，我们可能需要基因表达更长的时间，”她解释道。线性mRNA（疫苗技术）在表达后迅速减少，而circRNA表达和消失的速度要慢得多，从而可以表达更多的蛋白质。

“通过编码蛋白的circRNA，蛋白表达时间将足以达到治疗目标。”她补充道。除了长期表达外，非编码的circRNA还具有其他作用，例如，吸收microRNA以调节下游RNA和蛋白质，该作用也使其成为一种用途极其广泛的API（Active Pharmaceutical Ingredients，活性药物组分）。

2、递送：一项影响全局的科学挑战

如果有一个话题是所有四位专家都非常关注的，那就是递送。确保RNA疗法成功递送至靶组织和/或在靶组织内表达对于整个行业的未来至关重要。

可以说，目前RNA领域最“成熟”的递送工具是脂质纳米颗粒(LNP)，这当然也离不开对LNP数十年的基础研究、分析表征及其快速、可重复的扩展能力。然而，谈论LNPs不得不提到其对肝脏固有的靶向作用——McCauley认为这一因素不容大意。

“虽然靶向肝脏的 LNP已经开发出来并应用于上市产品，但靶向肝脏和肝外组织的高特异性、有效性、安全性递送系统仍需投入更多的研发精力。”他指出。目前，我们还远没有探索尽LNP的组分，预计将来递送技术还会有更多的发展。“典型的4组分或5组分LNP结构跨越了巨大的物理和化学空间，”他说。“事实上，今天所应用到的只是LNP的冰山一角”。

当然，LNP只是当今多种递送方式中的一种。Anna很欣赏Anzalone使用“递送策略”这个词，因为这个领域的递送确实可以超越载体与API的组合。例如，不是将API包装到LNP、外泌体或病毒载体中，而是 API 本身可以配备靶向配体，在目标细胞类型受体中发挥作用。

同样重要的是，有效性及靶向性同样取决于 API 的强度和质量。四位专家一致认为，在RNA修饰、LNP/API混合、配体-受体结合等领域仍需付出更多努力。

3、成熟的RNA产业会是什么样子，2023年我们能实现什么？

无论我们谈论的是递送、工艺开发还是监管指导，RNA治疗领域的进展将始终是增量式的，且通常以迭代的方式。

“当我们提到一个高新治疗领域的成熟时，我们通常会提到单克隆抗体领域取得的进展。”Becraft解释说，虽然历经了数十年的不断改进，但如今抗体领域的创新主要集中在目标识别上，而不是平台开发上。换句话说，当我们能够识别mRNA表达何种蛋白质，在哪些组织中表达，以及最终以何种方式控制表达时，mRNA治疗行业才会走向成熟。然而，目前，该行业仍然面临挑战，不仅要在肝外组织中表达mRNA，而且还需要建设必要的研究和生产基础设施。

例如，Hall预计行业将寻求更有意义地使用机器学习来加速RNA疗法发现过程，未来会有很多“持续渐进主义”。她解释说，虽然构建合适的数据基础设施的工作非常枯燥，但从第一天起，这就是一项必要的投资，以确保可以在未来充分利用我们的数据。

如果要描述新疗法的发展历程，那就是发现、学术成果发表、生物制药公司、资金的涌入及最终进入临床。然而，正如McCauley所言，从抗体、siRNA 和 CRISPR技术的发现到进入临床的时间段可以看出，新技术进入临床的速度要快得多。例如，CRISPR在发现6年之后，开发工作就已经顺利进行了。

“包括RNA疗法在内的新型疗法的生长和成熟周期正在缩短”McCauley总结道。“这种演变不仅表明该行业正在走向更成熟的道路，这种加速还转化为一个更重要的观点：患者可能更快地在新治疗手段中获益。”

小结

回到竞争日益白热化的RNA赛道，circRNA作为一种潜能巨大的创新疗法，还被寄希望于解决暂未被满足的临床需求，如癌症、传染病和罕见病等，并成长为划时代的制药技术变革。

国内传统药企能否把握机会作为其发展的驱动力量，circRNA技术作为重要布局之一，其发展备受关注，更被业内寄予厚望。我们相信随着研发推进，未来circRNA技术或许能够攻克更多领域的难题，为人类带来新的希望。

原文

A.R.Welch, Defining The RNA Therapeutics Industry In 2023. Bioprocess Online, 2023.