Trends in Neurosci:神经元和星形胶质细胞对可塑性关键时期影响
在出生后的发育过程中，环境经验使可塑性窗口产生强烈的活动依赖性变化。神经连接的重新排列和细化发生在这些时期，对成年人大脑回路和生理过程的形成产生了重大影响。
虽然哺乳动物的大脑在个体的一生中似乎都处于可塑性状态，但这种状态在不同的大脑区域中各不相同，从总是表现出可塑性的区域到可塑性仅限于特定时期或窗口的其他区域。尽管GABA能抑制通常与可塑性窗口的关闭有关，但星形胶质细胞和腺苷能抑制最近也成为这些可塑性时期持续时间的关键决定因素。现阶段的一个基本问题是，可塑性窗口期间的突触和生理条件是否可以在其关闭后恢复，或者其持续时间是否可以调节。
近日，西班牙塞维利亚德奥拉维戴大学生理学系Antonio Rodríguez-Moreno等在Trends in Neurosciences上发表重要综述，总结了GABA能抑制参与的新作用以及星形胶质细胞和腺苷能抑制在确定不同大脑区域可塑性窗口持续时间中的新作用。
1、GABA能抑制在控制可塑性窗口中的作用
GABA能抑制在发育过程中逐渐增强，有证据表明，它是大脑发育和可塑性窗口关闭的决定因素。GABA能系统的变化可能会影响发育过程中的兴奋/抑制（E/I）平衡，这几乎是突触可塑性发生的基础。
E/I比率的这些变化影响信息处理，改变抑制性GABA能活性可能会选择性地破坏不同年龄的大脑可塑性。在可塑性的关键时期增加GABA能抑制的操作或干预可能会过早地关闭它们，而破坏GABA能抑制作用的操作或干预可能会增加可塑性窗口时期的持续时间[Fig.1]。
Figure 1 GABA能信号和感觉体验的操纵改变了初级视觉皮层可塑性的关键时期
2、STDP、NMDARs和可塑性的关键期
STDP是研究突触可塑性和关键期的理想模型，这是一个涉及突触前和突触后NMDARs的过程。STDP是一种长期突触可塑性形式，在从昆虫到人类的各种物种中都有发现，它是一种强有力的突触机制，可以在成年人的发育过程中以及学习和记忆中驱动环路重塑。突触前NMDARs在调节兴奋性神经传递和突触可塑性方面发挥作用，并参与突触成熟的控制。
几项研究表明，突触前NMDARs参与控可塑性关键时期的持续时间。同时，NMDAR亚单位组成的差异也应该从临床和药理学的角度来考虑，因为阻断具有特定亚单位成分的NMDARs可能在不同的皮层区域和/或不同的皮层内突触中产生不同的后果。
3、星形胶质细胞和腺苷在控制可塑性关键期中的新作用
星形胶质细胞已成为突触生理学的主动调节因子，应对不同神经递质，星形胶质细胞会经历细胞内Ca2+的波动，从而使它们能够感知和整合突触活动。星形胶质细胞释放调节神经元兴奋性、突触可塑性和突触传递（谷氨酸能和GABA能）的胶质递质，包括D-丝氨酸、谷氨酸或ATP/腺苷。星形胶质细胞也表达不同的膜受体，包括谷氨酸、GABA和内源性大麻素受体，当它们的激动剂参与时，这些受体可以直接激活这些细胞。这种激活反过来可以介导递质释放的逆向调节，控制神经元兴奋性，并调节或介导不同大脑区域的突触可塑性。
在过去的几年里，腺苷激活A1R的作用已成为控制可塑性关键时期的关键机制。海马（CA3-CA1突触）、S1和V1（L4-L2/3突触）中存在突触前形式的t-LTD，这表明这些形式的可塑性存在于出生后发育的第一周，之后消失[Fig.2]。
Figure 2 星形胶质细胞、突触前NMDARs和腺苷参与时间依赖性长时程抑制（t-LTD）及其在S1 L4-L2/3和海马CA3-CA1突触的发育丢失
成熟驱动的t-LTD损失的机制涉及突触前1-型腺苷受体（A1Rs）的腺苷激活增强。有趣的是，激活A1R的腺苷似乎是由星形胶质细胞释放的，因为这种A1R激活的影响总是在星形胶质细胞刺激或信号传导后观察到。
因此，随着动物成熟，星形胶质细胞增加了ATP/腺苷的释放和A1R的激活，从而产生了一种阻止t-LTD并有利于t-LTP诱导的条件。通过这种方式，腺苷可以通过简单地控制谷氨酸释放的概率来对可塑性产生强烈影响。
除了海马体和S1外，还提出了腺苷在控制丘脑皮质听觉突触关键期中的作用[Fig.3]。丘脑A1Rs的激活损害了腹内侧膝状体（MGBv）和成人听觉皮层（Acx）L4神经元之间突触的长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD），从而关闭关键时期。这种关闭不是决定性的，LTP和LTD可以恢复。
基底核（NB）中的神经元释放乙酰胆碱（ACh），乙酰胆碱激活毒蕈碱M1受体（mAChRs），进而由于核苷酸酶（Nt5e）的抑制而降低腺苷水平，最终触发突触前丘脑A1Rs的细胞内抑制。腺苷信号的这种下调调节了谷氨酸释放的可能性以及在成人中表达LTP和LTD的可能性。
Figure 3 腺苷在听觉皮层丘脑皮质长期突触可塑性门控中的作用
总结与展望
总之，调节或操纵GABA和腺苷水平可以关闭或重新打开大脑不同区域和特定突触的可塑性关键窗口。有趣的是，由GABA或A1Rs激活介导的突触抑制是一种在大脑中广泛用于控制关键时期持续时间的机制。需要更多的研究来确定这些机制在大脑中是否比目前所认识的更广泛，并检查它们的互补性水平。
几乎在任何正在研究的大脑区域和突触中都观察到了可塑性的关键时期，它们通常可以被操纵，因此这些关键时期本身就是可塑的。各种研究表明，虽然关键时期在不同的大脑区域有着共同的机制，但其具体性质取决于可塑性的范式和所涉及的大脑结构。
GABA能抑制的增强与GABA能成熟作为关键时期关闭的关键决定因素。此外，NMDARs可能在某些形式的t-LTD的损失中发挥作用，星形胶质细胞通过不同机制在控制可塑性的关键时期中也发挥新的作用。
参考文献
Andrade-Talavera, Yuniesky et al. “Neuronal and astrocyte determinants of critical periods of plasticity.” Trends in neurosciences, S0166-2236(23)00105-4. 16 May. 2023, doi:10.1016/j.tins.2023.04.005
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
