800多年前，三大洲的多个癫痫患者家庭可能有一个共同的祖先
遗传性癫痫伴热性惊厥加 (GEFS+) 是一种常染色体显性遗传的家族性癫痫综合征，其特征是家族内具有独特的表型异质性。SCN1B c.363C>G (p.Cys121Trp) 变体已在具有 GEFS+ 的独立、多代家族中发现。该变异存在于人群数据库中（频率非常低），且有临床、遗传和功能证据支持致病性。反复出现的变异可能是由于一个始祖事件，其中的变异从一个共同的祖先继承而来。
近日，Samuel F. Berkovic团队报告了在14个独立的癫痫家族中导致 SCN1B c.363C>G 变异的单一创始人事件的证据。在所有家庭中都观察到了一个共同的单倍型，最近的共同祖先的年龄估计在大约800年前。
这些发现表明，在不完全外显的轻度表型中，在人群中出现的低频率的变异应该被认为具有潜在的致病性，并且可能比以前认为的对遗传起着更重要的贡献，他们的成果发表在The American Journal of Human Geneticsz杂志上，名为“A founder event causing a dominant childhood epilepsy survives 800 years through weak selective pressure”。
SCN1B是第一个与 GEFS+相关的基因，SCN1B 中的致病变异约占受 GEFS+ 影响的家族的 8%。基于大型家庭研究SCN1B 变异的外显率估计为 62 %–76%。在不相关的个体或家庭中观察到的复发性变异可能是由独立产生的变异引起的，也可能是由于至少一个创始人事件，其中个体从共同祖先那里继承了该变异。
从癫痫研究中心数据库中鉴定出九个分离杂合 SCN1B c.363C>G 变体的澳大利亚家庭（表1）。这些家庭被招募到癫痫遗传基础的长期研究中，最初是因为癫痫家族史而被确定的。通过 Epi25 Collaborative 确定了另外 5 个来自英国、美国和澳大利亚的携带相同变体的个体。
表1. 受癫痫影响家庭的临床和人口统计学细节
为了探索在缺乏证据支持家族间关系的情况下，该变异是否仍然可能源于一个共同的祖先(即创始人效应)，作者使用SCN1B c.363C> G 两侧的阶段性 SNP 数据重建了 19 号染色体单倍型每个家庭的变体。
在 chr19q13.11（chr19：35,298,500–35,559,474 [hg19]，图1A）的所有 14 个家族共享一个跨越约 260 千碱基对 (kb) 或 0.5 厘摩根 (cM) 的核心祖先单倍型。在核心 0.5 cM 区域之外，任何两个家族之间的共享单倍型范围从大约 630 kb 到 6.9 兆碱基对 (Mb)（图1A）。
图1. SCN1B位点周围共有单倍型区域的表现
作者确定了所有欧洲队列样本中的单倍型频率为 0.7%，而英国和西欧来源的样本中的单倍型频率为 1.3%。同时，他们在 UK Biobank 数据中观察到的变异频率 (0.039%) 远低于在 1000 Genomes Project 数据中观察到的单倍型频率 (1.3%)。这与在群体中已经多次出现的单倍型上发生的突变事件是一致的。
66 个 UK Biobank 变异携带者 (89%) 共享在 14 个癫痫家族中发现的完整的 0.5 cM 核心祖先单倍型（图1B）。其余 8 个 UK Biobank 变异携带者共享较小的核心单倍型区域，范围从 0.19 cM 到 0.48 cM。所有的 74 个人还与核心单倍型区域外的原始 14 个家族共享扩展单倍型的片段（图1B）。
据估计，这 14 个癫痫家族的最新共同祖先生活在大约 31 代或 800 年前。这个共同创始人的年龄表明，这种变体出现在18世纪末白人在澳大利亚定居之前。另一个发现是，该变异在英国生物银行的欧洲队列中出现的频率是gnomAD的14倍，加上癫痫家族的祖先起源，支持该变异的英国起源，随后随着英国个体的迁移通过澳大利亚和美国的定居点传播。
尽管SCN1B c.363C>G 变体导致了常染色体显性遗传的儿童期发病疾病，它的特征和相关表型可以解释为什么该变体在人群中持续存在许多代。尽管大多数新的、对人类健康有害的非同义变异通过纯化选择迅速从人群中消除，与轻微表型相关的变异(如发热性癫痫)，那些不完全外显或引起晚发性疾病的变异可能受到较弱的选择，因此达到相对较高的人群频率。
SCN1B c.363CG可导致功能的增加，大多数携带者表现为发热性癫痫的轻微表型，通常在6岁时消退，或不受影响。这些因素最有可能解释了它在800年后仍然存在于人口中。
总 结
作者的研究结果为SCN1B c.363CG (p.Cys121Trp)变体的共同始祖提供了证据，并估计了从最近的共同始祖开始的时间。这些发现表明，在人群中出现的低频率的变异，可能代表着不完全外显的轻度表型的潜在致病性，并且可能比以前认为的更重要。这些变异因为它们的群体频率，可能在队列研究或临床实验室中被错误地排除。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2022.10.004
参考文献
Grinton BE, Robertson E, Fearnley LG, Scheffer IE, Marson AG, O'Brien TJ, Pickrell WO, Rees MI, Sisodiya SM, Balding DJ, Bennett MF, Bahlo M, Berkovic SF, Oliver KL. A founder event causing a dominant childhood epilepsy survives 800 years through weak selective pressure. Am J Hum Genet. 2022 Oct 20:S0002-9297(22)00452-9. doi: 10.1016/j.ajhg.2022.10.004. Epub ahead of print. PMID: 36288729.
编译作者：Ayden（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
