成骨不全的多学科管理

-   成骨不全的多学科管理   -

Multidisciplinary management of Osteogenesis Imperfecta

香港大学深圳医院 成骨不全多学科诊疗中心 发布

董忠信1, 杜启峻1，杨晓光2, 杨志东2, 牛强3, 李孟铨4, 周立伟4, 关亚峰5, 吴静6, 吴婷7, 王洁7, 王天任8, 姚元庆8

作者科室：1小儿骨科, 2物理治疗部，3麻醉科，4口腔科，5耳鼻喉科，6眼科，7产科，8生殖医学中心

摘要

成骨不全是一组临床异质性的罕见骨病，临床表现轻重不一。由于I型胶原分布广泛，成骨不全常累及多系统，因而需要多学科合作。了解成骨不全常见的临床表现，掌握治疗原则，开展多学科管理，对提高成骨不全患者的生活质量十分重要。

【关键词】成骨不全， 多学科管理， I型胶原

       成骨不全(Osteogenesis Imperfecta, OI)，也被称为“脆骨病”，是一类危害较大的遗传性结缔组织罕见病，临床表现轻重不一，但常累及多系统。

成骨不全的概述

      OI发病率约为1：15,000-20,000，目前已发现20多种致病基因。OI以骨量低下、骨骼脆性增加和反复骨折为主要临床特征[1-3]。严重受累患者可在轻微创伤或无创伤的情况下出现多处骨折，病情最严重的OI婴儿在围产期即可死亡。轻型OI可能只表现为早发型骨质疏松或严重的绝经后骨矿物质丢失。骨关节还可表现为身材矮小，脊柱侧弯，关节韧带松弛和肌肉无力；其他系统的表现常见有：蓝巩膜，视力问题，包括近视和视网膜脱离；听力障碍；牙本质发育不全；心脏问题；颅底凹陷、脊髓空洞可引起神经系统损害。OI患者也可出现呼吸系统问题，包括哮喘。身材矮小、肋骨畸形和脊柱侧弯加重呼吸问题。肺部感染、胸廓畸形引发的心肺衰竭是早期死亡的主要原因[4, 5]。 

图1 A示一例女性成骨不全患者的蓝巩膜、双下肢不等长和脊柱侧弯；B是该名患者的X线。

      1979年Dr. Sillence[6]提出基于临床严重程度的分型：I型最轻；II最重，围产期死亡；III型重度，身材矮小，多次骨折，肢体和脊柱畸形严重；IV型，介于I型的III型之间。随着分子诊断的发展目前多采用基于致病基因的遗传学分型（见表1）。

AD常染色体显性遗传；AR常染色体遗传遗传；XR X染色体隐性遗传；PEDF色素上皮衍生因子; 其他与OI相关的基因突变还有PLOD2、P4HB、SEC24D、PLS3、LRP5等。分型参考https://www.omim.org。

      OI的遗传方式已报道的有常染色体显性、隐性遗传和X染色体隐性遗传。由编码型Ⅰ胶原蛋白的基因COL1A1和COL1A2突变引起的、常染色体显性遗传的经典型OI（I-IV型）约占总病例的80-85%。Ⅰ型胶原纤维是原胶原分子的多聚体，每个原胶原分子都是含有2条α1多肽链和一条α2多肽链的三螺旋结构。Ⅰ型胶原是构成骨、肌腱、韧带、瓣膜、皮肤和巩膜的重要结构蛋白之一，这是导致OI多系统病变的基础。V型OI也是常染色体显性遗传，由IFITM5（c.-14G>A）突变导致，典型可有三联征：巨大骨痂、桡骨小头脱位、小腿和前臂骨间膜钙化[7, 8]。对于常染色体和X染色体隐性遗传型OI，突变基因多为负责编码参与Ⅰ型胶原翻译后修饰的蛋白或负责调控成骨细胞的功能。该类OI临床表现与基因型密切相关，且多为中重度OI[1-3]。

成骨不全的多学科管理

      OI可累及多系统，因而推荐进行多学科管理[9, 10]。多学科团队常包括内科、麻醉科、骨科、神经科、康复科、口腔科、耳科、眼科、遗传科医生，护理人员和治疗师。

2.1 内科

      OI与其他骨代谢疾病的鉴别诊断，主要依赖内科。OI诊断明确后,内科或药物治疗主要是指双膦酸盐的抗骨质疏松治疗[11]，日常的钙和维生素D补充。双膦酸盐治疗仍是OI的一线治疗。首先需评估OI患者的严重程度和双膦盐治疗的获益，选择合适的患者。双膦酸盐治疗需配合骨密度监测，以便及时调整剂量。双膦酸治疗可提高骨密度，预防骨折，缓解疼痛，使用变扁的椎体重新塑形。需特别指出的是双膦酸盐治疗通常对脊柱侧弯治疗无效[12, 13]。越来越多的新型药物正在尝试用于OI治疗，如地舒单抗，特立帕肽，硬化蛋白抗体等[14]。

       身高体重与OI的严重程度相关[15]，应对儿童OI患者进行生长发育监测，绘制身高体重生长曲线。呼吸科医生应对OI患者进行肺功能监测，尤其是有胸廓脊柱畸形的患者，预防肺部感染避免患者早期死亡[4, 5]。心脏科医生了解OI患者的心脏瓣膜功能，每次就诊需听诊是否有心脏杂音和心律失常，必要时行心脏彩超检查。另外骨盆畸形的患者可能会出现胃肠道问题如便秘[16, 17]，消化科医生应关注。

2.2 麻醉

      OI手术的麻醉管理，强调麻醉选择，气道管理，体温管理，术后疼痛管理。麻醉选择，儿童患者常选择全身麻醉。成人患者还可选择椎管内麻醉，神经阻滞麻醉，也可选择复合麻醉[18, 19]。现常用的麻醉方法是复合麻醉，包括全身麻醉复合硬膜外阻滞，全身麻醉复合骶管阻滞，全身麻醉复合神经阻滞等，也便术后镇痛。气道管理，由于OI患者常伴有颈椎，颅骨发育异常，所以术前气道评估非常重要。极少数患者存在通气障碍和插管困难的情况，常规可视喉镜基本能完成插管操作，必要时使用纤支镜插管。体温管理，OI患者术中高体温的情况曾有报道[20, 21]，最高达到39.7度，均是术中使用七氟烷维持。所以术中应避免使用吸入性麻醉药，采用全静脉麻醉。术后疼痛管理，OI患者经常会遭受剧烈术后疼痛，术后留置硬膜外或骶管导管，或术中行神经阻滞，同时配合术后口服镇痛药，能较好解决术后疼痛的问题。

2.3外科

      骨科常为OI患者首诊科室，首诊医生应对患者进行整体评估、宣教，组织多学科会诊。外科治疗以骨科治疗为主，主要包括长骨骨折畸形的治疗和脊柱侧弯的矫形治疗。在治疗 OI患者的长骨骨折时，应评估四肢的整体力线及其畸形，目前最常用的是改良的Sofield-Millar手术[22, 23]。患者除骨折部位可能合并有其他部位的畸形，畸形应尽可能同时矫正，使患儿同时康复，避免多次手术和长时间固定和康复干扰其日常活动。对于OI 患者，所有长骨骨折和畸形原则上应使用髓内钉固定，避免只用钢板和螺钉固定，因为后者单独使用会导致应力骨折。椎弓根螺钉系统适应于OI脊柱侧弯患者[24, 25]，必要时联合骨水泥加强技术[26]。因OI身高增长常提前结束[27]且脊柱侧弯进展快[28]，推荐早期行融合手术[29]。

图2 A示一例男性成骨不全成年患者双下肢严重畸形伴脊柱侧弯的X光片；B是该名患者接受下肢矫形手术及脊柱侧弯矫形手术治疗后的的X光片；C是该名患者治疗前后的外观对比照片。

图3 A为一男性成骨不全儿童患者左股骨颈骨折X光片；B是该名患者接受股骨颈闭合复位和内固定手术治疗后的的X光片；

       另外，OI患者如果伴随有神经损害的颅底凹陷或脊髓空洞常需联合神经外科行手术治疗，常用的术式有枕骨大孔减压，枕颈融合，齿状突切除，分流术[30, 31]。应在患者每次就诊时详细评估患者的神经功能状态并记录，做到早期发现，早期治疗。如果患者合并有疝气[32]，需转诊普通外科等。

图4 A为一男性成骨不全成年患者，脊柱侧弯伴颅底凹陷，进行头颅牵引治疗2.5个月期间脊柱侧弯变化X光片；B是该名患者接受颅骨成形术、枕颈融合术和脊柱侧弯矫正手术后的的X光片；

2.4 康复团队

      OI患者首先要做好行为干预，避免外伤。但仍需提倡适当运动，预防骨关节肌肉废用性萎缩。物理治疗在其中发挥重要的作用。研究发现，在OI患者中，都有肌肉量减少的情况[33, 34]。因此，患者无论是成人还是儿童，都需要通过日常康复锻炼来维持或增强肌肉力量、心肺耐力和身体协调能力，也都将受益于定期的康复锻炼；对于术后的患者，为减少长时间石膏固定导致的废用性肌肉萎缩[35]，  其有必要学会固定区域的肌肉等长收缩锻炼，更要掌握使用良好的生物力学方式进行转移的能力以避免对自身造成伤害；拆除石膏后的康复过程则着重于患者的关节活动度、肌肉力量恢复、躯干平衡及本体感觉的改善，姿势及错误步态的调整，通过使用适当的行动辅助工具以尽快恢复其生活的独立性。推荐水疗用于OI患者康复。物理治疗和支具在预防OI患者脊柱侧弯进展中作用并不明确[12, 36]。其他的康复治疗还包括作业治疗和心理治疗。严重的OI患者生活质量依赖上肢功能[37]，因而作业治疗也十分重要。不同程度的活动受限可引发焦虑、自卑、抑郁等心理问题，心理支持也很重要[38]。

图5 A为OI患者在步态实验室进行步态评估;   B为另一名OI患者在水疗池进行康复锻炼。

2.5 口腔科

       OI患者常见口腔问题有牙齿发育异常，咬合紊乱及颌骨发育异常等[39-41]，患者和家属常常只关注骨骼问题，而忽视口腔问题，进而错过了口腔治疗的最佳时机。OI患者口腔问题的治疗比普通患者难度更大。因此，早期多学科的联合诊疗对于提升OI患者成年以后的咀嚼功能有积极的意义。

       口腔科积极参加OI多学科诊疗[42]：第一，建立相互转诊机制，利用患者定期来院复诊的机会，对患者持续进行跟踪随访，密切监控口腔疾患的发展和变化，实现了病变的及时治疗；第二，尝试骨科-口腔科联合手术，减少患者的治疗创伤，也充分利用了骨科畸形矫治术中截除的自体骨进行颌骨缺损区域的骨增量，为后期修复治疗创造条件。第三，对咬合关系紊乱严重的患者进行全口咬合重建，建立新的咬合关系。第四，联合采用活动、固定及其种植等多种修复方式修复缺失牙[43]，改善患者咀嚼功能。

图3A示OI患者牙齿发育不良；B示植骨术前CBCT表现；CD示植骨术后CBCT表现。

2.6 耳鼻喉科

       大约50%的OI患者存在听力损失，其中I型发病率最高，V型最低[44]。早期常见传导性耳聋，年轻患者和IV型OI多发，病理变化与听骨异常重塑、镫上结构或镫骨足弓骨折、镫骨底板固定、蜗窗闭锁等有关[45-48]。随着年龄增长逐渐发展为混合性或感音神经性聋，主要累及老年患者和I型OI，因耳蜗微骨折、耳蜗骨化不全、血管纹及毛细胞萎缩变性等引起。临床根据听力学检查（纯音听阈测试、声导抗检测、镫骨肌反射、DPOAEs）及影像学检查（颞骨CT）大致判断听力损失的程度和病变部位。早期使用双膦酸盐类药物治疗可降低听力损失的患病率[45]。传导性耳聋常选用骨导助听器植入或中耳和镫骨重建手术提高听力。感音神经性聋轻-中度适用于助听器康复，重度-极重度的听力损失可选择人工耳蜗植入术[49-54]。预防和降低OI患者的听力损失，早期筛查和长期随访不可缺少。OI儿童听力筛查建议在5岁前进行，每年1次，纠正儿童期骨质疏松症可预防听力损失[45]。

2.7 眼科

       OI患者的眼球中I 型胶原蛋白的异常和减少可导致眼部易罹患多种疾病。部分OI患者的角膜及巩膜厚度较薄，眼球硬度也较低[55-57]。其中，眼前段的异常包括圆锥角膜、原发性开角型青光眼、角膜混浊以及发育不全，眼后段疾病包括进展性近视、后巩膜葡萄肿以及视网膜脱离[58-62]。Marier[63]等人收集了丹麦40余年共907例OI患者，发现OI患者白内障、屈光不正、青光眼、玻璃体出血、视网膜脱离/破裂、视网膜疾病及视神经疾病方面的风险更高，而角膜疾病及外伤性眼损伤的几率较低。OI患者，特别是儿童患者屈光不正及斜弱视的问题，需要进行早期干预，否则将对视力造成不可逆的影响。主要矫正方法包括佩戴眼镜、弱视训练和手术等。青光眼、圆锥角膜以及视网膜疾病的早期诊治可有效防止严重的视力丧失。此外，需加强对OI患者关于眼外伤易感性的健康宣教，例如可以在体育运动中佩戴护目镜；并指导OI患者发生眼外伤时如何寻求眼部护理。医务人员在给 OI患者做眼部检查及手术时应该小心谨慎，操作手法轻柔。

2.8 围产期管理

      OI患者和具有遗传风险（有家族史）的人群，先由遗传与产前诊断中心进行系统的遗传学评估和妊娠风险评估，排除妊娠绝对禁忌症和确定致病基因和遗传方式，必要时生殖医学中心介入，进行辅助生殖技术治疗，实现OI患者及高危人群产前-妊娠-分娩一条龙服务。建立真正行之有效的以病人为中心的专病诊治平台，阻断OI向下一代的传递。目前最为有效的辅助生殖技术是胚胎植入前遗传学检测技术 （preimplantationgenetictesting，PGT）[64, 65]。 

       无论产妇是OI患者还是胎儿是OI患者或者两者同时存在，都应进行多学科管理，并严格产检。产妇是OI患者但产道正常，可鼓励顺产。一项入组540例OI患者的研究显示[66]，剖宫产与OI婴儿出生时骨折发生率无相关性。对于那些胎儿被诊断为OI的孕妇，可以不必接受剖宫产。有些严重的分型会在子宫内发生骨折，因此，通过产前超声和遗传检测，能够在出生前诊断这种疾病。

结语

      综上所述，OI的诊治涉及多系统、多学科，多学科合作可改善患者的功能状态，提高患者生活质量。

       基金项目：深圳市医学重点学科及深圳市医学重点学科（香港大学深圳医院配套建设经费）资助（No.SZXK077）。

备注：由于篇幅有限，文中涉及参考文献不在此文列举，想进一步了解，可扫码查看。