流行病学实验流行病学思维导图
06实验流行病学
观察与实验
观察与实验是医学科学研究的基本方法。
所谓“观察”是在不干预、自然的情况下认识自然现象的本来面目，描述现状，分析规律；而“实验”则是在研究者的控制下，对研究对象人为施加或去除某种因素，进一步观察研究对象发生的改变，由此评价这些人为措施的效果。
流行病学研究方法也可以分为观察性流行病学和实验性流行病学。实验流行病学有时又被称作流行病学实验、干预实验等。
实验流行病学
实验流行病学是指研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到实验组和对照组，人为地施加或减少某种处理因素，然后追踪观察处理因素的作用结果，比较和分析两组人群的结局，从而判断处理因素的效果。为了确保研究结果的真实性和可靠性，研究者必须预先做好实验设计，以保证研究过程和研究结果的科学性。
实验流行病学的基本特征
①它是前瞻性研究。
②必须施加一种或多种干预处理。
③研究对象是来自一个总体的符合纳入排除标准并签署知情同意的人群，通过随机分配形成实验组和对照组，从而保证实验开始时，两组在有关各方面相当近似或可比，这样实验结果的组间差别才能归之于干预处理的效应。如果不能保证严格的随机分组，就属于类实验。
实验流行病学的用途
①由于实验流行病学中的干预措施由研究者所控制，实验现象由实验者亲自观察，研究人群又随机分组，从而对结局作解释时能够较好地排除那些外部因素的干扰作用，因此其检验因果关系假设的能力强于分析性研究，可以作为确证因果关系的最终手段。
但在实践过程中，出于伦理学的考虑，不可能迫使人群暴露于某种危险因素，因此很少采用实验流行病学设计来确证危险因素的病因作用。除非动物实验或去除有害因素的研究。
②实验流行病学研究主要还是用于评价疾病的防治效果。
在疾病预防或保健研究中可以评价单一干预措施，如疫苗预防传染病的效果；或综合干预措施，如饮食调节、适当运动、戒烟限酒等措施预防慢性非传染病的效果；以及评价保健策略和政策实施的效果。
在疾病治疗研究中可以评价单独一种药物、联合用药、手术或治疗方案的效果。
实验流行病学的主要类型
根据研究目的和研究对象的不同，通常把实验流行病学研究分为临床试验、现场试验和社区试验三类。
临床试验
临床试验是随机对照试验或随机临床试验(RCT)的简称，强调以病人个体为单位进行试验分组和施加干预措施，病人可以是住院和未住院的病人。
通常用来对某种药物或治疗方法的效果进行检验和评价。
临床试验的特点
①以病人作为研究对象。
②研究多在医院进行。
③多为治疗性试验。
④研究对象应尽可能在基线特征方面一致。
⑤随机分配治疗措施，并尽可能做到分配方案的隐藏。对分配的治疗不依从，应当测量其程度与原因。
⑥尽可能采用盲法。
⑦如果对于所研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较。
现场试验
也叫人群预防试验，是以尚未患病的人作为研究对象。
与临床试验一样，现场试验中接受处理或某种预防措施的基本单位是个体，而不是亚人群。
现场试验的特点
①研究对象通常为非病人；
②研究地点为社区、学校、工厂等现场；
③多为预防性试验；
④通常需要较多的研究对象；
⑤需以个体为单位随机分配措施；
⑥对分配的措施的不依从，应当测量其程度与原因；
⑦尽可能应用盲法。
现场试验与临床试验相比，需要较多的研究对象和较高的花费，因此多用于极常见和极严重的疾病的预防研究。
社区试验
也叫社区干预项目(CIP)，是以人群作为整体进行试验观察，常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价。
整体可以是一个社区，或某一人群的各个亚人群，如某学校的班级、某工厂的车间或某城市的街道等。
如食盐中统一加碘，请整个研究地区的人群食用，来预防地方性甲状腺肿就属于此类研究。
社区试验的特点
①研究场所为社区；
②以社区人群或某类人群组/亚组为单位分配干预措施；
③常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价；
④一般采用整群随机分配措施的方法保证比较组之间应尽可能具有可比性；
⑤如果研究只包含两个社区则要求干预社区与对照社区间基线特征有类似的分布。
选择试验现场时的考虑
1、试验现场人口相对稳定，流动性小，并要有足够的数量。
2、试验研究的疾病在该地区有较高而稳定的发病率，以期在试验结束时，能有足够的发病人数，达到有效的统计分析。
3、评价疫苗的免疫学效果时，应选择近期内未发生该疾病流行的地区。
4、试验地区有较好的医疗卫生条件，卫生防疫保健机构比较健全，登记报告制度较完善，医疗机构及诊断水平较好等。
5、试验地区（单位）领导重视，群众愿意接受，有较好的协作配合的条件等。
选择研究对象的主要原则
1、选择对干预措施有效的人群。
2、选择预期发病率较高的人群。
3、选择干预对其无害的人群。
4、选择能将试验坚持到底的人群。
5、选择依从性好的人群。
所谓依从性是指研究对象能服从试验设计安排并能密切配合到底。
影响样本量大小的主要因素
1、实验组和对照组结局事件指标的数值差异大小：差异越小，所需的样本量越大。
2、显著性水平：即检验假设时的第Ⅰ类错误α值。
3、把握度，即1-β，为拒绝无效假设的能力或避免假阴性的能力。
4、单侧检验或双侧检验：单侧检验比双侧检验所需样本量小。
5、研究对象分组数量：分组数量越多，则所需样本量越大。
随机化分组的方法
1、简单随机分组。
2、区组随机分组。
3、分层随机分组。
4、整群随机分组。
分组隐匿
为了防止征募病人的研究者和病人在分组前知道随机分组的方案，一种防止随机分组方案提前解密的方法叫随机分组治疗方案的隐匿，或简称分组隐匿，采用分组隐匿的随机分组叫隐匿随机分组。
随机分组的注意原则
1、随机数字的分配必须在确定纳入一个病人后才能进行；
2、随机分配方案必须隐匿；
3、一个病人随机数字的分配必须一次完成，一旦确定绝对不能更换；
4、一个病人的分组时间应尽可能接近其治疗开始的时间。
影响干预实验效应的因素
1、不能预知的结局。
2、向均数回归。
这是临床上经常见到的一种现象，即一些极端的临床症状或体征，有向均数回归的现象。
3、霍桑效应。
4、安慰剂效应。
5、潜在的未知因素的影响。
霍桑效应
在实验研究(干预研究)中，被研究者由于知道自己成为了特殊被关注的对象后，所出现的改变自己行为或状态的一种倾向，与他们接受的干预措施的特异性作用无关，是病人渴望取悦于他们的医师，使医师感到其医疗活动是成功的。
这是病人的一种心理、生理效应，对疗效产生正向效应的影响。
当然，有时因厌恶某医生或不信任某医院也会产生负向效应。
安慰剂效应
某些疾病病人由于依赖医药而表现的一种正向心理效应。
目前已知的安慰剂可使三分之一的病人增强信心、减轻病情、减少不适症状，此一现象称为安慰剂效应。
对照类型
1、根据对照措施来区分
标准疗法对照(有效对照)：是临床试验中最常用的一种对照方式，是以常规或现行的最好疗法作对照。适用于已知有肯定疗效的治疗方法的疾病。
安慰剂对照：在所研究的疾病尚无有效的治疗药物或使用安慰剂后对研究对象的病情无影响时才使用。
2、根据研究对象接受单一对照措施还是交替接受干预和对照措施
平行对照：在实验过程中将研究对象随机分为A和B两组，分别给予干预措施和对照措施，中间不更换干预措施。
交叉对照：即在实验过程中将研究对象随机分为A和B两组，在第一阶段，A组人群给予干预措施，B组人群为对照组，经一段时间的干预后，两组对换，B组接受干预措施，而A组成为对照。
3、自身对照是指试验前后以同一人群作对比。
单盲、双盲和三盲
为避免偏倚可采用盲法，根据盲法程度过去经常分为单盲、双盲和三盲。
单盲指研究对象不知道自己是实验组还是对照组。
双盲指研究对象和研究实施人员都不了解试验分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部试验。
三盲指不但研究实施者和研究对象不了解分组情况，负责资料收集和分析的人员也不了解分组情况，从而较好地避免了偏倚。
盲法的四个层次
1、负责分配病人到治疗组的人不知道病人接受什么治疗，才不会依照自己的意愿而是按顺序将病人选入试验。
2、病人本身不知道自己接受什么治疗，才不会改变自己的依从性或对症状的报告。
3、在研究中照顾病人的医师不知道每个病人接受什么治疗，才不会对他们作不同的处理。
4、研究实施者在评价结果时无法区别谁是治疗组，这样才不会影响测量。
开放性试验
未用盲法的试验，称为开放性试验，即研究对象和研究实施者均知道实验组和对照组的分组情况，试验公开进行。
这多适用于有客观观察指标或难以实施盲法的临床试验。
排除
排除是指在随机分组前研究对象因各种原因没有被纳入。排除对研究结果的内部真实性不会产生影响，但可能影响研究结果的外推，被排除的研究对象愈多，结果推广的面愈小。
退出
退出指研究对象在随机分配后从实验组或对照组退出。
这不仅会造成原定的样本量不足，使研究功效降低，且易产生选择偏倚。
退出的可能原因
1、不合格的研究对象。
2、不依从的研究对象。
3、失访。指研究对象因迁移或与本病无关的其他疾病死亡等而造成失访。
意向治疗分析
意向治疗分析(ITT)是指所有病人被随机分入RCT中的任意一组，不管他们是否完成试验，或者是否真正接受了该组治疗，都保留在原组进行结果分析。
ITT的目的在于避免选择偏倚，并使各治疗组之间保持可比性。
ITT是比较①+②组和③+④组。
①未能完成A或转向B；②完成治疗A；③完成治疗B；④未能完成B或转向A。
效力分析
效力分析(也就是依从者分析)是比较②组和③组，而忽略①组和④组。
①未能完成A或转向B；②完成治疗A；③完成治疗B；④未能完成B或转向A。
接受治疗分析
接受治疗分析是比较(①中转组者)+③组和②+(④中转组者)组。
①未能完成A或转向B；②完成治疗A；③完成治疗B；④未能完成B或转向A。
试验效果评价指标的选择基本原则
1、不但用定性指标并尽可能用客观的定量指标；
2、测定方法有较高的真实性（效度）和可靠性（信度）；
3、要易于观察和测量，且易为受试者所接受。
评价治疗措施效果的主要指标
1、有效率=治疗有效例数÷治疗的总例数×100%。
2、治愈率=治愈人数÷治疗人数×100%。
3、N年生存率=N年存活的病例数÷随访满N年的病例数×100%。
评价预防措施效果的主要指标
1、保护率(PR)=[对照组发病（死亡）率-实验组发病（死亡）率]÷对照组发病（死亡）率×100%。
2、效果指数(IE)=对照组发病（死亡）率÷实验组发病（死亡）率。
需治疗人数(NNT)
需治疗人数(NNT)：NNT指为预防1例不良事件发生，临床医师在一段时间内应用某一疗法需治疗的病人数。
从数学关系上讲，NNT等于绝对危险度的倒数。
NNT与其他指标的比较
相对危险度指标不考虑病人既往病史，亦不能反映未治疗的危险。当有害事件的基线危险很低或很高时，仅用相对危险度指标会高估或低估治疗的绝对影响。
绝对危险度指标则考虑了病人基线危险的不同，但该指标以小数或分数的形式表示，不易被医生和病人所理解，难以用于临床实践。
而AR的倒数，即NNT较之AR直观易懂、易被接受。
实验流行病学研究的主要优点
1、研究者根据试验目的，预先制定试验设计，能够对选择的研究对象、干预因素和结果的分析判断进行标准化。
2、按照随机化的方法，将研究对象分为实验组和对照组，做到了各组具有相似的基本特征，提高了可比性，减少了混杂偏倚。
3、试验为前瞻性研究，在整个试验过程中，通过随访将每个研究对象的反应和结局自始至终观察到底，实验组和对照组同步进行比较，最终能作出肯定性的结论。
实验流行病学研究的存在缺点
1、整个试验设计和实施条件要求高、控制严、难度较大，在实际工作中有时难以做到。
2、受干预措施适用范围的约束，所选择的研究对象代表性不够，以致会不同程度地影响试验结果推论到总体。
3、研究人群数量较大，试验计划实施要求严格，随访时间长，因此依从性不易做得很好，影响试验效应的评价。
实验流行病学研究的应注意的问题
1、类实验
根据类实验是否设立对照组可分为两类：
①不设平行对照组。
②设对照组。虽然设立了平行对照组，但研究对象的分组不是随机的。
2、伦理道德问题
在一般情况下，研究者应将试验目的、方法、预期效果以及危险告知受试者及其家属，征得他们的同意，此即知情同意。
3、预试验
4、研究注册问题
临床试验注册制度，是指在临床试验实施前就在公共数据库公开试验设计信息，并跟踪和报告试验结果。已经成为当今临床试验发展的主流趋势。
5、结果报告的完整透明问题
因个人水平有限，以上总结如有不当之处，请批评指正。
