K药联合一线化疗治疗日本胃癌患者的IIb期研究，K药的翻身战

若批评不自由，则赞美无意义

——《费加罗的婚礼》

本文的初衷在于近期想归纳O药和K药在胃癌和肝癌的系列研究，并期望以最新的数据完善更新，在查找胃癌的研究，居然对于KEYNOTE-659研究一无所知，遂成此文。

KEYNOTE-659研究（(NCT03382600）是一项在日本人群中开展的非随机、多中心、开放性IIb期研究，评价了K药联合化疗作为HER2阴性、PD-L1阳性晚期GC/GEJC一线治疗的有效性和安全性。分两个队列，化疗方案有区别：

队列1：化疗方案为S-1和奥沙利铂（SOX）

• 帕博利珠单抗 200 mg Q3W on Day1 +  奥沙利铂 130 mg/m^2 Q3W IV on Day1  + TS-1 替吉奥胶囊 BID 持续口服 14 days, 7天的恢复期。

队列2：化疗方案为S-1和顺铂（SP）

• 帕博利珠单抗 200 mg Q3W on Day1 +  顺铂 60 mg/m^2 Q3W  IV on Day1  + TS-1 替吉奥胶囊 BID 持续口服 14 days, 7天的恢复期。

研究意义：从我个人角度来说，这是K药在胃癌Her2阴性的翻身战，MSD的医学策略广而全，且队列设计很多时候都有些激进。这是K药在全球的市场竞争中超过O药的重要原因，但也造成了很多试验的失败的结局。在胃癌领域，下图很好的汇总了O药和K药的探索历程，O药有着胃免之王的美誉，而K药则在胃癌领域的探索失败众多。KN-059在胃癌三线成功，KN-061、KN-062都不尽如人意。此次选择日本人群，且又选用亚洲人群获益的以TS-1为基础的化疗方案，过往的分层分析也发现亚洲人群可能更能从免疫治疗中获益，足见KEYNOTE-659研究背负的责任之重。Her2阳性的KN-811研究令人振奋，如若KN-659也效果出众，则有可能视线胃癌全人群一线的胜利合围。

图1.  胃癌的免疫治疗试验

主要注释如下：

• Greenboxes indicate trials that have received regulatory approval.  绿色框表示已获得监管部门批准的试验。

• Blue   boxes indicate trials withprovenoverallsurvival benefit, but have not been evalutated for regulatory approval.蓝框表示试验证明总体生存率有益，但尚未被监管部门评估，尚未批准。

• Yellow  boxes indicate trials withsomeimproved outcomes or noninferiority, but no overall survival bebefit. 黄色方框表示试验结果有所改善或非劣效性，但无总生存率获益。

• Red   boxes indicate trials that failed to showoverall survival benefit.   红色框表示试验未能显示总体生存效益。

我们具体来看已经公布的KEYNOTE-659研究的结果，Cancer Sci.2022.6.14发表的文献，更新了队列1的结果，并描述了队列2的结果。这项开放标签IIb期研究纳入的是PD-L1阳性（CPS）≥ 1）、HER2阴性的晚期G/GEJ腺癌患者。主要研究终点是ORR；其他终点为反应持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、PFS、OS和安全性。

有效性：

• 100名患者入选。在第1组和第2组中，中位随访时间分别为16.9个月和17.1个月；ORR ，72.2%和80.4%；DOR，10.6和9.5个月；DCR，96.3%和97.8%；中位PFS，9.4个月和8.3个月；中位OS分别为16.9个月和17.1个月。

安全性：

• 所有患者均发生治疗相关不良事件（TRAE），包括周围感觉神经病变（94.4%，队列1），中性粒细胞计数下降（82.6%，队列2），恶心（队列1和队列2分别为59.3%和60.9%）和食欲下降（队列1和队列2分别为61.1%和60.9%）。

• 3级以上TRAE，分别为59.3%（队列1）和78.3%（队列2），包括血小板计数下降（14.8%，队列1）和中性粒细胞计数下降（52.2%，队列2）。

结论：

Pembrolizumab联合SOX或SP对PD-L1阳性、HER2阴性的G/GEJ腺癌患者显示出良好的疗效和安全性。

写到这里，我觉得医学真有自身可遵循的规律。之前在HER2阳性乳腺癌领域对于罗氏的布局和全程抗Her2管理概念的提出有过整理。而在胃癌领域，K药前期冲太猛，现在开始借鉴O药的稳扎稳打。我们回顾下O药的晚期Her2阴性人群的探索之路。

Her2阴性晚期胃癌一线

纳武利尤单抗

• ATTRACTION-04研究中，亚洲人群，纳武利尤单抗联合化疗相比于化疗，PFS获益，而OS不获益，是个失利的试验。

• CheckMate-649研究中，晚期胃腺癌（GC）、胃食管交界癌（GEJC）和食管癌（EC），纳武利尤单抗联合化疗一线治疗可显著提高PD-L1阳性（PD-L1 CPS＞ 5人群为主要分析研究人群）患者的OS，并先后获得欧洲、美国的批准上市，也于 2021 年 8 月获得NMPA批准，联合化疗用于一线治疗 GC/GEJ/EAC（胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌），不限制 PD-L1 表达。

对于ATTRACTION-04和CheckMate-649研究之间的异同，整理如下：

图3. 试验异同

O药算是在ATTRACTION-04失利以后，又通过人群筛分和中心选择，使得入组患者的免疫获益人群比例增加，出组患者后续治疗，特别是后续治疗中采用免疫治疗的患者比例大大降低。通过CheckMate-649研究，奠定了纳武利尤单抗胃免之王的美誉。而帕博利珠单抗的进展则要坎坷的多。此次，KEYNOTE-659研究披露的初步数据还是不错的，且看三期全球研究是否会开启，中心和地区选择又有怎样的考量，特别是在O药联合化疗已经成为一线标准治疗的当下，还是否敢开全球III期研究，着实也是一个值得MSD思考的问题所在。

参考文献

Cancer Sci. 2022 Jun 14. doi: 10.1111/cas.15462. Online ahead of print.