ANEXT安龄生物·世界肝炎日 | 守护你的“小心肝”

2023-07-28 11:13 作者:熊麻吉乐园 0人读过 | 我要投稿

外泌体治疗肝脏疾病的研究进展

在全球，每30秒钟就有一人死于肝炎相关疾病，病毒性肝炎是全球疾病负担的主要原因之一，也是我国面临的重要公共卫生挑战。

2023年7月28日是第13个“世界肝炎日”，今年的宣传主题是“一个生命，一个肝脏——扩大病毒性肝炎的检测和治疗，向2030年的消除目标迈进”。

肝脏是身体内以代谢功能为主的一个器官，并在身体里面实现去氧化、储存肝糖、分泌性蛋白质的合成等功能。肝脏也制造消化系统中的胆汁，是人体内脏里最大的器官，又是新陈代谢的重要器官。占据如此重要地位的器官，其发病率也一直居高不下。病毒性肝炎是全球疾病负担的主要原因之一，也是我国面临的重要公共卫生挑战。肝炎病毒主要有五种类型，分别为甲型、乙型（HBV）、丙型（HCV）、丁型和戊型。

2020年世卫组织最新数据估计，全球有3.25亿人患有乙型和丙型病毒性肝炎。每年有90万例乙型肝炎病毒感染导致的死亡。乙型和丙型肝炎是最常见的死亡原因，每年有110万人因此失去生命。

在中国，慢性病毒性肝炎每年导致约38万人死亡，主要是由于肝炎导致的肝硬化和肝癌。哪怕在新冠大流行的背景下，病毒性肝炎每天依然夺走数千人的生命。

中国是目前世界上乙肝（HBV）感染人数最多的国家，据估计，我国目前慢性HBV感染者约7000万例，其中慢性乙型肝炎患者约2000-3000万例。

据调查统计，全球约80%的肝癌是由乙肝导致的，若不加以适当治疗和监测，每4个慢性乙肝患者中就有1人死于肝癌或肝病。数据显示，中国5类慢性肝炎患者已经超过1亿。

外泌体在肝生理和肝脏疾病过程中同样扮演着多种角色。外泌体参与肝细胞与肝细胞间、肝细胞与其他肝组织细胞、肝脏与其他组织器官之间的物质运输和信息交流。外泌体介导的信号会导致如炎症、血管生成、增殖和组织重塑等多种肝脏生物学应答。

有研究发现来源于感染肝炎病毒肝细胞的外泌体有助于病毒的传播，并损害机体对病毒性肝炎的先天免疫反应。甲肝（HAV）能劫持宿主细胞内体囊泡，并将其病毒颗粒包装于所形成的外泌体中，以促进自身复制和传播。早期有报道称，miR-199a-3p和miR-210（二者均可存在外泌体中）的表达上调，能够有效抑制HBV复制。此外，在HBV感染者中，HBV编码的miRNA（HBV-miR-3）能通过外泌体携带释放进入循环，而HBV-miR-3可抑制HBV复制和蛋白质的产生。

另外还有研究发现，HCV通过外泌体转运，实现在肝细胞之间的传播。Bukong等也发现，从HCV及HCV感染者的肝细胞株Huh7.5分离的外泌体中存在HCV RNA，而外泌体miR-122能够与进入外泌体的HCV RNA、Ago2、HSP90结合形成复合物，增强HCV RNA稳定性并促进复制和传播。此外，含有HCV的外泌体能够通过STAT3-miR124轴诱导RUNXOR和RUNX1表达上调，从而帮助病毒逃避宿主免疫反应。机体感染HCV后，Toll样受体3（TLR3）能够激活肝巨噬细胞产生外泌体抗病毒miRNA，如miR-29。当外泌体释放并被其他肝细胞吸收后，其内的抗病毒miRNA能够诱导抗HCV反应或直接靶向作用于HCV基因表达。

随着病毒性肝炎进一步发展，肝脏出现纤维化表现，其特征是细胞外基质（ECM）过度沉积。肝星状细胞（HSC）在肝纤维化过程中被激活，是整个纤维化过程的主要参与者。HSC能分泌外泌体，并且能被其他细胞释放的外泌体激活。在静止的HSC中，外泌体miR-214和miR-199a-5p在碱性螺旋-环-螺旋转录因子1调节下高表达，能抑制结缔组织生长因子（CCN）2的mRNA表达水平以及下游纤维化信号传导，从而抑制纤维化进展；而在激活的HSC中，外泌体miR-214和miR-199a-5p水平较低，CCN2表达升高，胶原蛋白1α沉积增加，从而促进纤维化进程。通过使用棕榈酸处理刺激肝细胞中外泌体的产生，发现外泌体中的miR-122、miR-24、miR-19b、miR3-4a和miR-192水平显著增加；而HSC摄取棕榈酸处理的肝细胞来源外泌体后，其纤维化相关基因表达显著升高。

有报道称，MSC来源的外泌体miR-181-5p可以通过激活自噬来抑制肝纤维化进展。最新的一项研究表明，miR-618能通过外泌体从MSC转移到肝星状细胞系LX-2细胞内，并且靶向负调控Smad4基因表达，抑制LX-2细胞的活力和迁移，从而缓解肝纤维化的进展。与此类似的是，较早的研究也发现，miR-192可以通过肝细胞衍生的HCV相关外泌体转移至HSC内，并上调转化生长因子β1（TGFβ1）水平进而促进HSC转分化为肌成纤维细胞。