医学免疫学第十四章固有免疫系统及其介导的应答

2022-11-11 21:13 作者:BUL-BOUS 0人读过 | 我要投稿

写在前面：固有免疫系统（非特异性免疫）是天然免疫防御体系，主要由组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子。

关键词：识别非己（病原体、体内凋亡和畸变细胞）、非特异性免疫防御、监视、自稳。

一、概述

1、组织屏障

1）皮肤黏膜屏障——第一道防线

① 物理屏障即皮肤黏膜的机械屏障作用

② 化学屏障分泌的杀菌和抑菌物质

③ 微生物屏障寄生在皮肤黏膜的正常菌群可以竞争性抵御病原体感染。

2）体内屏障如血脑屏障、血胎屏障（交换营养物质，抵御病原体进入胎儿体内）

2、固有免疫细胞

来自于骨髓共同髓样前体的经典固有免疫细胞，包括单核/巨噬细胞、cDC、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞等。

来源于骨髓共同淋巴样前体的固有淋巴样细胞，包括NK细胞、NKT细胞、γδT细胞和B1细胞。

3、 PRR和PAMP

固有免疫细胞不表达特异性抗原识别受体，而是通过模式识别受体识别病原体相关模式分子。

1） PRR指广泛存在于固有免疫细胞表面的一类能够直接识别外来病原体及其产物或宿主畸变和衰老凋亡细胞的PAMP的受体。如甘露糖受体MR（内吞型PRR，主要表达于DC、巨噬细胞，直接识别甘露糖）、清道夫受体SR（内吞型PRR，主要表达于巨噬细胞，直接结合LPS和脂磷壁酸）、胞膜型Toll样受体TLR（信号传导型PRR，直接结合肽聚糖/脂磷壁酸、LPS。诱导产生Ⅰ性干扰素和IL-1等促炎细胞因子）。

2） PAMP指某些病原体及其产物所共有的高度保守，且对病原体生存和致病性不可或缺的特定分子结构。如G-LPS和鞭毛蛋白、G+脂磷壁酸和肽聚糖、甘露糖、dsRNA、ssRNA和非甲基化CpG岛。

4、固有免疫分子

1）补体系统（仅参与固有免疫应答）

补体系统激活后可产生多种功能性裂解片段：

C3b具有调理和免疫黏附作用,可促进吞噬细胞对病原体和抗原-抗体复合物的清除； C3a/C5a能与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面相应受体结合使上述靶细胞脱颗粒释放组胺和产生白三烯等生物活性介质引发过敏性炎症；

C5a可将中性粒细胞趋化到感染部使之适化,有效发挥抗感染免疫作用;

补体C5b6789形成的攻膜复合MAC可使病原体或肿瘤等靶细胞膜溶解。

2）细胞因子

细胞因子是参与固有和适应性免疫应答的重要效应和调节分子。

例如:IFN-α/β可诱导组织细胞产生抗病毒蛋白,抑制病毒复制或扩散;

IFN-γ、IL-12和GM-CSF可激活巨噬细胞和NK细胞,有效杀伤肿瘤和病毒感染的靶细胞;

IL-1、IL-6和TNF-α/β等促炎细胞因子和IL-10、TGF-β等抗炎细胞因子可调节炎症反应;

IL-8、MCP-1等趋化因子可募集/活化吞噬细胞,增强机体抗感染免疫应答能力;

IFN-γ或IL-4可分别Th0向Th1或Th2细胞分化；

IL-17增强黏膜免疫。

3）抗菌肽（如α-防御素）和溶菌酶

二、重要固有免疫细胞

1、经典固有免疫细胞

1）单核细胞

单核细胞通常在血液中停留12~24h后，在单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的趋化作用下迁徙至全身组织器官，在不同的细胞因子刺激下可分化为两种巨噬细胞。

1型巨噬细胞M1（经典活化的巨噬细胞）是病原体与单核细胞表面TLR结合介导产生信号或IFN-γ、GM-CSF诱导刺激下分化而成。吞噬杀菌作用强、引发炎症反应和APC。

2型巨噬细胞M2（旁路活化的巨噬细胞）是IL-4、IL-13等Th2型细胞因子诱导分化产生。抑制炎症反应、参与组织修复/纤维化。

巨噬细胞

定居巨噬细胞如库普弗细胞、小胶质细胞、破骨细胞

游走巨噬细胞广泛分布于结缔组织内，具有很强的变形运动和识别吞噬、杀伤清除病原体的能力；作为专职APC还具有摄取、加工提呈抗原引发适应性免疫应答的能力。

1）多种膜表面分子

 模式识别受体包括甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体。其中甘露糖受体和清道夫受体介导巨噬细胞有效吞噬、杀伤、清除病原菌或体内凋亡组织细胞；Toll样受体使巨噬细胞活化产生Ⅰ型干扰素和IL-1等促炎细胞因子。

 调理性抗体包括FcγR和C3b和C4b受体。

 趋化和活化的细胞因子受体

 抗原加工提呈和诱导产生共刺激信号的分子

2）主要功能

 吞噬杀伤病原体。非受体介导的巨胞饮作用。两套杀伤系统：①氧依赖性杀菌系统包括反应性氧中间物和反应性氮中间物。②氧非依赖杀菌系统包括胞内乳酸、溶酶体内的溶菌酶、α-防御素。

 杀伤胞内寄生菌和肿瘤。与Th相互作用或被细菌脂多糖、IFN-γ、GM-CSF激活的巨噬细胞可有效杀伤上述靶细胞。其表面的调理性受体介导的ADCC也可以杀伤靶细胞。

 参与炎症反应

 加工提呈抗原启动适应性免疫应答。

 免疫调节。巨噬细胞主要分泌IL-12，诱导CD4+T细胞增殖分化为Th1；诱导NK细胞活化，显著增强细胞毒作用（另一方面NK细胞可以产生IFN-γ激活巨噬细胞，正反馈）。2型巨噬细胞合成IL-10，使APC表面MHC分子和B7等分子表达下降，抑制适应性免疫应答；抑制NK细胞活化。

2）DC 见APC章节cDC和pDC以及B细胞介导的FDC。

3）粒细胞——参与炎症和过敏性炎症反应的重要效应细胞。

 中性粒细胞是最主要的白细胞，生成快，存活期短，可被IL-8和C5a从血液中招募到感染灶。杀伤系统与巨噬细胞基本一致，但多了一种MPO杀菌系统。表达甘露糖受体、清道夫受体、TLR4、FcγR和C3bR介导吞噬杀菌；还通过ADCC和补体介导的细胞毒作用（CDC）杀伤被病原体感染的组织细胞。

 嗜酸性粒细胞杀寄生虫；促炎症。

 嗜碱性粒细胞非常少。表面有高亲和力受体FcεRⅠ，可结合IgE使细胞处于致敏状态。

3）肥大细胞同嗜碱性粒细胞

2、固有淋巴样细胞

活化不依赖于对抗原的识别。

NK细胞（表面标志为CD3-CD19-CD56+CD16+）

广泛分布于血液、外周淋巴组织、肝、脾等脏器中。NK细胞不表达特异性/泛特异性抗原识别受体，可表达一系列与其活化和抑制相关的调节性受体，并通过上述调节性受体对机体“自身”与“非己”成分的识别，选择性杀伤病毒感染或肿瘤等靶细胞。

NK细胞表面具有

① IgGFc受体,也可通过ADCC效应杀伤病毒感染或肿瘤靶细胞。

② NK细胞还表达多种与其趋化和活化相关的细胞因子受体，可被招募到肿瘤或病原体感染部位，在局部微环境12和IL-18等细胞因子协同作用下活化，合成分泌大量IFN-γ发挥抗感染和免疫调节作用；

③ 还可产生趋化因子和GM-CSF招募单核/巨噬细胞，并使巨噬细胞活化增强机体抗感染免疫作用。

NK 细胞表面的杀伤活化受体和杀伤抑制受体：NK 细胞表面具有两类功能截然不同的调节性受体：一类受体与靶细胞表面相应配体结合后可激发NK细胞产生杀伤作用，称为活化性杀伤细胞受体（AKR),简称杀伤活化受体；另一类受体与靶细胞表面相应配体结合可抑制NK细胞产生杀伤作用，称为抑制性杀伤细胞受体（IKR),简称杀伤抑制受体。

1)NK细胞表面识别MHCⅠ类分子的调节性受体：NK细胞表达多种以经典/非经典MHCI类分子为配体的杀伤活化或杀伤抑制受体。

有DAP-12才能传递杀伤活化信号。

2)NK细胞表面识别非MHCI类配体分子的杀伤活化受体：上述杀伤活化受体识别结合的配体通常是在某些肿瘤和病毒感染细胞表面异常表达或高表达，而在正常组织细胞表面缺失或表达低下的膜分子。

NK细胞对靶细胞的杀伤机制：通常杀伤活化受体和杀伤抑制受体共表达于NK细胞表面，二者均可识别结合于表达于自身组织细胞表面的MHCⅠ类分子。在组织细胞MHCⅠ类分子表达正常的情况下，NK细胞因杀伤抑制细胞占主导地位而不能杀伤自身组织细胞。在病毒感染或细胞癌变时，可因上述靶细胞表面MHCⅠ类分子缺失或低表达（迷失自己识别模式）而使NK细胞表面杀伤抑制受体功能丧失，同时可因上述靶细胞异常或上调表达某些非MHCⅠ类配体分子（诱导自己识别模式）激活NK细胞的杀伤活化受体作用。NK细胞通过上述迷失自己和诱导自己识别模式被激活，并通过脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶、TNF-α的表达FasL杀伤靶细胞。