医学免疫学第十章T淋巴细胞

写在前面：在胸腺内发育成熟，成熟后定居于外周免疫器官的胸腺依赖区。T细胞不仅仅介导适应性细胞免疫应答，在TD-Ag的体液免疫应答中也起着重要辅助作用。综上T细胞在适应性免疫应答中占核心地位。

1、 T细胞在胸腺内的发育与分化

1） T细胞的发育

根据CD4和CD8的表达，可将T细胞分为双阴性细胞DN、双阳性细胞DP和单阳性细胞SP三个阶段。亦可分为祖T细胞等。

双阴细胞阶段：前T细胞前的T细胞均为DN细胞。祖T细胞开始重排TCR。根据TCR的组成，可将T细胞分为表达αβTCR的T细胞即αβT（绝大多数）和表达γδTCR的T细胞即γδT。

双阳细胞阶段：未成熟T细胞表达TCR，其经阳性选择进一步分化为SP。

单阳细胞阶段：SP细胞经阴性选择称为成熟T细胞。

2） TCR的重排以获得多样性表达

V-D-J

TCR多样性远比BCR多

3） 阳性选择

指在胸腺皮质内，未成熟DP细胞表达的随机多样特异性的TCR与胸腺上皮细胞表面的自身抗原肽-自身MHCⅠ/Ⅱ类分子复合物相互作用，能以适当亲和力结合的DP成活并获得MHC限制性。不能结合或结合亲和力过高的DP细胞发生凋亡（95%以上）。在此过程中，DP分化为SP：与Ⅰ类分子结合的DP细胞CD8表达水平升高，CD4水平下降至丢失；而与Ⅱ类分子结合的DP细胞CD4表达水平升高，CD8水平下降至丢失。

意义：获得MHC限制性；DP分化为SP。

4） 阴性选择

指经过阳性选择的SP细胞在髓质区，与DC、巨噬细胞表面的自身抗原肽-MHCⅠ/Ⅱ类分子复合物相互作用，高亲和力结合的SP细胞即自身反应性T细胞凋亡，少部分分化为Treg。不能结合的SP存活称为成熟T细胞。

意义：清除自身免疫T细胞，保留多样的抗原反应T细胞，以维持T细胞的中枢免疫耐受。

2、 T细胞表面分子及其作用（重点）

1） TCR-CD3复合物

① TCR不能直接识别抗原表位，只能特异性识别APC或靶细胞表面提呈的抗原肽-MHC分子复合物即pMHC。故TCR识别pMHC具有双重特异性，即既要识别抗原肽，又要识别自身MHC分子的多态性部分——MHC限制性

TCRV区是识别pMHC的功能区。由于其胞质区短，故需要借助CD3将抗原刺激信号传入胞内。

② CD3  5种6条肽链。每条肽链胞质都有免疫受体酪氨酸激活基序。

功能：传导TCR识别抗原的产生的抗原刺激信号。

2） 共受体CD4和CD8 

成熟T细胞为SP。CD4和CD8的主要功能是辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的传导。CD4与MHCⅡ类分子结合；CD8与MHCⅠ类分子结合。

CD4亦是HIV的受体。

3） 共刺激分子

指T/B细胞完全活化时提供共刺激信号的细胞表面分子及其配体。

初始T细胞的完全活化需要两种信号，一是TCR结合抗原肽-MHC分子产生的抗原刺激信号，二即为由APC和T细胞表面的共刺激分子介导产生的共刺激信号。缺乏共刺激信号会导致T细胞失能。

首先注意T细胞表面重要的共抑制分子CTLA-1和PD-1。

 CTLA-1 表达于初步活化的T细胞，配体为CD80/86即B7，与CD28相同，但是CTLA-1与配体的结合力显著强于CD28。然而，往往是T细胞活化并发挥作用后才表达CTLA-1，以下调或终止T细胞活化。胞质区含有免疫受体酪氨酸抑制基序ITIM。

 PD-1 配体为PD-L1/2。可抑制T细胞增殖及IL-2和IFN-γ的产生，并抑制B细胞增殖分化和抗体分泌。参与外周免疫耐受的形成。

接着是重要的共刺激分子。

 CD28 同源二聚体。配体与CTLA-1相同即CD80/86，后者表达于专职性APC。CD28产生的共刺激信号在T细胞活化中有很大作用：防止T细胞凋亡及刺激T细胞分泌IL-2以促进T细胞增殖分化。

 CD40L 主要表达于初步活化的Th0，而CD40则组成性表达于APC如B细胞。这种结合是双向性的，一方面促进APC活化，另一方面促进T细胞活化。

 CD2即LFA-2，配体为LFA-3。介导T细胞与APC的黏附；提供T细胞活化信号。

 ICOS表达于活化T细胞，配体为ICOSL。在CD28后起作用，调节活化细胞多种细胞因子的产生，促进细胞增殖。

还有黏附分子介导T细胞和APC或靶细胞间的黏附。如LFA-1（T细胞）和ICAM-1（APC或T细胞）。

 

4） 丝裂原受体和Fc受体、补体受体

3、 T细胞的分类及功能（核心）

1） 根据TCR类型分类

 αβT细胞即占95%以上的T细胞

 γδT细胞 CD4-CD8-

主要分布于皮肤黏膜，属于固有免疫细胞，抗原受体无多样性，识别亦无MHC限制性。主要识别CD1提呈的糖脂、糖蛋白、分枝杆菌的磷酸糖、热休克蛋白等。

具有抗感染和抗肿瘤作用；分泌IL-2/3/4/5/6，GM-CSF，TNFα和IFN-γ发挥免疫调节和介导炎症反应。

2） 根据CD分子分亚群

 CD4+T细胞

识别13~17个氨基酸残基组成的抗原肽，结合MHCⅡ类分子，活化后分化为Th细胞。

 CD8+T细胞

识别8~10个氨基酸残基组成的抗原肽，结合MHCⅠ类分子，活化后分化为CTL，具有细胞毒性，可特异性杀伤靶细胞。

3） 根据功能特性分亚群

 辅助T细胞即CD4+T细胞

未受抗原刺激的初始CD4+T细胞为Th0。IFN-γ和IL-12诱导Th0向Th1分化，其中IL-12主要由APC产生。IL-4诱导Th0向Th2分化，其中IL-4主要由NKT细胞及嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞产生。TGF-β和IL-6诱导Th0向Th17分化。

 Th1分泌IFN-γ、IL-2、TNF-α。正反馈促进T细胞增殖，抑制Th2细胞作用。其中IFN-γ可活化巨噬细胞，增强其杀伤已吞噬的病原体的能力；促进IgG形成，后者结合FcγRⅠ发挥调理吞噬作用；增强NK细胞非特异性杀伤作用。IL-2和IFN-γ协同刺激CTL增殖分化。TNF-α可直接诱导靶细胞凋亡，还能促进炎症反应。Th1还是迟发型超敏反应的效应T细胞。

 Th2分泌IL-4/5/13。促进Th2细胞增殖，进而辅助B细胞分化，发挥体液免疫作用，同时抑制Th1细胞增殖。IL-4促使IgE产生介导速发型超敏反应；IL-5活化嗜酸性粒细胞，抗寄生虫。分泌IL-4/13，产生替代吞噬

 Th17参与固有免疫，与自身免疫病有关。

 Tfh即滤泡辅助T细胞，存在于外周免疫器官的淋巴滤泡内。产生IL-21在B细胞分化为浆细胞、产生抗体和Ig类别转换中发挥巨大作用。

这些T细胞在一定条件下可以相互转变。

 细胞毒性T细胞即CD8+

同样具有细胞毒作用的γδT和NKT不属于CTL。

结合内源性抗原肽-MHCⅠ类分子复合物，进而杀伤被病菌感染的细胞或肿瘤细胞。

杀伤机制：①分泌穿孔素、颗粒酶直接杀伤T细胞。②表达FasL结合靶细胞胞膜上的Fas，诱导靶细胞死亡。CTL在杀伤靶细胞过程中，自身不受损伤，且能连续杀伤多个靶细胞。

 调节性T细胞Treg细胞 介导负调控免疫应答。直接接触抑制靶细胞活化；分泌TGF-β和IL-10间接抑制免疫应答。