医学免疫学第九章B淋巴细胞

成熟B细胞主要定居在外周免疫器官的淋巴滤泡内，约占总数的20%。B细胞不仅仅可以分化为浆细胞产生抗体发挥体液免疫功能，，也是专职性抗原呈递细胞，参与免疫调节。

1、 B细胞的分化和发育

B细胞在骨髓中发育成熟，主要事件是BCR表达和B细胞自身免疫耐受的形成。

B细胞在骨髓内的发育阶段经历了祖B细胞、前B细胞、未成熟B细胞和成熟B细胞。

1） 祖B细胞 开始表达Igα/Igβ异二聚体。Igα/Igβ异二聚体是BCR复合物的组成部分，主要介导抗原刺激后的信号传递。

2） 前B细胞 特征是表达前B细胞受体。

3） 未成熟B细胞 特征是可以表达完整BCR（mIgM）。如此时受抗原刺激，则会引起凋亡而导致克隆清除，形成自身免疫耐受。

4） 成熟B细胞即初始B细胞 可同时表达mIgM和mIgD

l  B细胞在骨髓内发育过程中不受抗原影响，称为B细胞分化的抗原非依赖期，发育为初始B细胞后，迁徙到外周免疫器官接受外来抗原刺激，称为B细胞分化的抗原依赖期。

l  B细胞中枢免疫耐受的形成——阴性选择

前B细胞在骨髓中发育至未成熟B细胞后，其表面仅表达完整的mlgM。此时的mlgM若与骨髓中的自身抗原结合，即导致细胞凋亡，形成克隆清除。一些识别自身抗原的未成熟B细胞可以通过受体编辑改变其BCR的特异性。在某些情况下，未成熟B细胞与自身抗原的结合可引起mlgM表达的下调，这类细胞虽然可以进入外周免疫器官，但对抗原刺激不产生应答，称为失能。在骨髓中发育的未成熟B细胞通过上述的克隆清除、受体编辑和失能等机制形成了对自身抗原的中枢免疫耐受，成熟的B细胞到达外周淋巴组织后仅被外来抗原激活，产生B细胞适应性免疫应答。

2、 B细胞的表面分子及其作用（重点）

1） BCR复合物 包括识别和结合抗体的mIg和传递抗原刺激信号的Igα/Igβ异二聚体。

膜表面免疫球蛋白 单体，特异性结合抗原，胞浆区短，故无法直接将抗原刺激信号穿入胞内。浆细胞不表达膜表面免疫球蛋白。

Igα/Igβ 均属于免疫球蛋白超家族。胞质内含有免疫受体酪氨酸激活基序即ITAM，传导抗原刺激信号。

2） B细胞共受体 增强BCR与抗原结合的稳定性并与Igα/Igβ共同传递B细胞活化的第一信号。CD21结合C3d，形成CD21-C3d-抗原-BCR复合物，促进BCR对抗原的识别和B细胞的活化。CD19传递活化信号。CD81非共价连接CD21和CD19，能增加稳定性。

CD21也是EB病毒的受体。

3） 共刺激分子 包括CD40、B7和黏附分子。

B细胞完全活化需要两个信号刺激，第一个是BCR特异性结合抗原的抗原刺激信号，另一个是B细胞作为APC与T细胞相互作用产生的共刺激信号。

B细胞BCR特异性结合抗原，产生的信号经Igα/Igβ和CD19传至胞内，B细胞初步活化，B7的表达增强，T细胞接受B细胞抗原肽-MHC复合物上的抗原时被初步活化，胞膜表面的CD28与B细胞表面的B7结合，这是T细胞活化的第二信号。T细胞活化后开始表达CD40L，B细胞上组成性表达地CD40结合CD40L，这是B细胞活化的第二信号。在上述过程中B细胞上的ICAM-1结合T细胞表面的LFA-1起到黏附作用。

综上，B细胞完全活化需要T细胞先完全活化。

4） 其他重要分子

CD19 免疫治疗B细胞白血病的靶点

CD22 B细胞的抑制性受体

CD32 Fc受体

3、 B细胞的分类

1） 按活化阶段

初始B细胞指从未接受过抗原刺激的B细胞。接受抗原刺激可分化为Bm和浆细胞。

记忆B细胞寿命长，再次免疫应答更迅速、高效、特异。

效应B细胞 抗体的主要来源

2） 按反应特异性

①    B1 CD5+ 属于固有免疫细胞。主要针对脂多糖，无需Th辅助，无抗体的类别转换，产IgM。无外来抗原刺激的情况下，B1细胞能自发分泌IgM（称天然抗体）。不可被加强。

②    B2 CD5- 即分泌抗体参与适应性免疫应答的主要B细胞。最终分化为浆细胞。

3） 根据BCR

4、 B细胞的功能

1） 产生抗体介导体液免疫

①    中和作用：某些针对病原体的抗体，可阻断病原体与靶细胞的结合。主要针对病毒和胞内细菌的感染，在中和细菌外毒素作用中也起重要作用。

②       调理作用：抗体与病原体表面结合，其Fc段又可与吞噬细胞表面的Fc受体结合，将病原体带至吞噬细胞处，使之易被吞噬。

③       激活补体：IgG和IgM抗体结合细胞或细菌可通过经典途径激活补体，最后形成攻膜复合物（MAC),导致细胞或细菌的溶解。

④ADCC: IgG抗体结合病毒感染细胞或肿瘤细胞后，NK细胞可通过表面的Fc受体与IgG的Fc段结合，非特异性杀伤靶细胞

2） 提呈抗原

活化的B细胞则可借其表面的BCR结合可溶性抗原，并内化BCR一可溶型抗原复合物，对其加工、处理后，以抗原肽-MHC分子复合物的形式提呈给T细胞。活化B细胞表达的CD80和CD86,在B细胞提呈抗原过程中充当协同刺激分子，与T细胞表面CD28分子结合为T细胞活化提供第二信号（只有B细胞才能有效提呈可溶性抗原）

3） 免疫调节