降糖/减重赛道：GLP1R/GCGR/GIPR/FGF21

近期，礼来和诺和诺德相继发布二季度财报，Tirzepatide（替尔泊肽）迅速放量，上半年销额15.48亿美元，而这仅仅是获批糖尿病的数额。

之后，诺和诺德公布司美格鲁肽2023上半年销额92亿美元，同比大涨88%，其中减肥药Wegovy销额17.9亿美元，同比大涨367%。同时，最新数据显示，司美格鲁肽将超重/肥胖患者的副作用心血管事件风险降低20%。

两家市值双双大涨，礼来一度突破5000亿美元。而从爬坡速度来看，仅获批糖尿病的替尔泊肽潜力可能远不止于此。

目前在降糖和减重领域GLP-1R靶向药已占据了半壁江山，同时GLP-1R、GCGR、GIPR、FGF21 双靶点和多靶点药物也纷纷入场。

01靶点简述

GLP-1

胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)是肠L细胞在营养消耗后释放的一种含30个氨基酸的肽激素。

受体GLP-1R存在于胰腺β细胞以及心脏、肾脏、肺、胃肠道和中枢神经和周围神经中。包含130个氨基酸长的细胞外结构域（ECD），该结构域结合GLP-1的C末端螺旋部分，启动了肽受体的相互作用。GLP-1的N末端部分与受体的跨膜结构域和细胞外环更加紧密作用，进而稳定GLP-1R的活性构象以触发细胞内信号激活。

GLP-1R也存在于与食欲调节和奖赏相关的大脑区域，会诱发饱腹感，减少食物摄入，达到减重效果。

• GIPR

葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)是由位于小肠近端的K细胞分泌的。饮食中的碳水化合物和脂肪都是人类GIP分泌的有效刺激物。

其受体GIPR属于G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的B1亚家族，由胞外N端，7个跨膜结构域以及胞内C端构成。

GIPR结合配体后，通过与Gsα结合，诱导腺苷酸环化酶活化，增加细胞质中的cAMP水平，随后cAMP产量的增加导致PKA的调节亚基从催化亚基中分离，然后转移到细胞核促进CREB磷酸化，导致GH表达增加和细胞增殖。

GIPR在减重中同样起到重要作用，今年 6 月在加利福尼亚州举行的美国糖尿病协会会议上公布的一项短期研究发现，只激活GIPR就能减轻人类体重。

• GCGR

胰高血糖素受体（GCGR）也属于B类GPCRs家族的一员，在维持人类的葡萄糖稳态中起着关键作用。

GCGR主要存在于肝脏。胰高血糖(Glucagon)激活GCGR在体内调节肝脏葡萄糖合成和分解代谢，从而维持体内血糖浓度。

活化的GCGR通过与异三聚体Gs结合，诱导腺苷酸环化酶激活，进而产生cAMP并激活蛋白激酶A (PKA。GCGR/胰高血糖素还激活了另一种信号通路，即通过耦合Gq增加第二信使IP3和Ca2+。促进肝糖原分解和糖异生增加，最终导致体内血糖升高。

• FGF21

成纤维细胞生长因子21（FGF21）与FGF19和FGF23一起是FGF超家族的内分泌成员。肝脏是FGF21产生的主要部位。此外，肝外组织，如白色和棕色脂肪组织和骨骼肌也表达FGF21。

在2005年一项早期的研究报道中，FGF21被发现是一种有效的代谢调节因子。它的代谢活性包括刺激脂肪细胞中的葡萄糖摄取，阻断转基因动物的肥胖性发育以及抑制高血糖症和高脂血症。

FGF21首次被提倡作为2型糖尿病的一种新型、有效的治疗策略。FGF21对靶细胞的作用需要FGFRs和β-Klotho，当两者结合时，FGF21会刺激胰岛素敏感性和葡萄糖代谢，从而导致体重下降。

但由于天然FGF21分子量小，易聚集及C端不稳定等特性，导致其半衰期短暂，体内生物利用度低，大规模工业生产困难，严重制约其成药性。

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