细胞焦亡

首先介绍一下鼎鼎有名的caspase家族蛋白，caspase是cysteinyl aspartate specific proteinase的简称，即半胱氨酸特异性的天冬氨酸蛋白水解酶，功能是切割天冬氨酸的肽键；

1993年，袁钧瑛教授发现线虫的CED-3蛋白是一种半胱氨酸蛋白水解酶，能诱导细胞凋亡，1996年，袁教授正式将CED-3蛋白酶家族命名为caspase (CASP)，该类蛋白酶以半胱氨酸为活性中心，可以识别特定序列的天冬氨酸位点；

1994-1996年，科学家发现，一种革兰氏阴性菌——志贺菌，感染巨噬细胞后，释放大量IL-1，但没有IL-6和TNF释放，随后实验证实，这种细胞死亡是依赖于Caspase-1的活化，这是首次报道Caspase-1可以引起细胞死亡；

一开始，科学家将这种细菌导致的细胞死亡归为凋亡，因为没有IL-6, TNF这些典型的炎症因子释放，但直到2000年，Brennan和Cookson发现，这种革兰氏阴性菌感染的巨噬细胞，具有很多类似程序性细胞坏死的特征，如DNA片段化，细胞膜破坏；随后，Boise和Collins将这种死亡方式，定义为细胞焦亡——pyroptosis，与细胞凋亡区分开，pyroptosis具有细胞膜破坏，并伴有明显炎症过程；

至此，人们普遍认为pyroptosis的上游是Caspase-1的活化，因为Caspase-1和Caspase-11在小鼠基因组位置极为接近，因此人们是用的Caspase-1敲除小鼠实际上Caspase-1和11的双敲除，一直将两者混为一谈，随后，研究发现构建的Caspase-11单独敲除小鼠可以通过未知机制激活，感知细菌的感染，且不依赖Caspase-1；

到底革兰氏阴性菌是如何导致细胞发生焦亡？

Vishva Dixit发现，革兰氏阴性菌释放的LPS通过某种途径激活Caspase4/11导致细胞焦亡；邵峰实验室于2014年报道了Caspase4/11是LPS的直接受体；

Caspase4/11的下游分子是什么？

2015年，多篇文献报道了GSDMD是下游分子，GSDMD聚集在细胞膜上，导致细胞膜破裂，引起炎症反应；

综上，革兰氏阴性菌感染细胞后，菌释放的LPS不通过受体，即可直接激活capase4/11，激活的capase4/11切割GSDMD，N端释放Gasdermin蛋白，而Gasdermin蛋白聚集在细胞膜上，导致细胞膜的破裂，引起炎症反应，导致细胞焦亡；

随后，关于焦亡的研究从未停歇；

研究发现，Caspase-3/8的活化也会导致细胞焦亡的发生；

总之，焦亡激活的方式有很多种，但共性是Caspase1/3/4/8/11对gasdermin蛋白的剪切；所以，焦亡的金标准是检测GSDMD蛋白是否被切割，可以通过WB, IHC或IF等方法，检测GSDMD切割后N端释放的Gasdermin蛋白；

直至2018年，焦亡的定义被更正为：一种依赖于gasdermin家族蛋白形成质膜膜孔的可调控的细胞死亡，经常但不总因炎症性caspase的活化而完成；

阻断gasdermin家族蛋白的切割释放，可以有效抑制细胞焦亡的发生~

以上就是有关细胞焦亡的学习内容，再次感谢解螺旋提供的《细胞死亡的N种姿态》，番茄酱讲师的详细讲解~

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