——尿路上皮癌的折戟沉沙——

尿路上皮癌（UC）是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一。大部分UC在早期可确诊，但复发率和进展率较高，~50%接受根治性切除的浸润性UC患者术后将面临疾病复发，约20%~25%的患者会发生转移。转移性UC的预后较差，经系统治疗后的中位OS约为12~14个月。

免疫治疗，尤其是PD-L1抗体在晚期UC领域的探索，已经改写UC的治疗格局。而进入2022年以后，两项全球多中心III期研究的失利，让人惋惜。

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的失利

• 2022年5月16日，百时美施贵宝公布了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗不可切除或转移性尿路上皮癌（UC）的III期临床试验CheckMate-901研究的最新结果。(注释:CheckMate-901是一项3期、随机、开放标签试验，对未经治疗的不可切除或转移性尿路上皮癌患者，评估Opdivo联合Yervoy（初步研究）或Opdivo联合化疗（子研究）与单纯标准护理化疗的比较, NCT03036098)

图1. 施贵宝公告 
结果表明，对比化疗，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗未能改善PD-L1 TPS ≥1%患者的总生存期(OS)，同时未观察到新的安全性信号。数据尚未揭盲，独立数据监查委员会（IDMC）建议试验继续进行以评估其他主要和次要终点。看到O+Y在UC领域的失利，脑海中想到的是可乐组合在UC的失利。

帕博利珠单抗联合仑伐替尼的失利

• 2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤大会（ASCO GU）上，LEAP-011研究公布了结果，对于不适合铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者，“可乐组合”相较于帕博利珠单抗没有显著提高无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），研究未达到主要终点。（注释：LEAP-011是一项多中心、全球III 期随机双盲研究，旨在评估一线帕博利珠单抗+仑伐替尼对比帕博利珠单抗+安慰剂在不适合顺铂且PD-L1阳性或不适合铂类治疗的局部晚期或转移性UC患者中的疗效。）

图2. LEAP-011 研究设计

图3. 研究结果

由上图可以看出，mPFS和mOS都没有显著优势，而通过文章解读，毒副反应明显升高，只有ORR具有相对优势，研究以失败告终。

关键一点，Ib/II 期 KEYNOTE-146 研究显示，帕博利珠单抗+仑伐替尼在晚期UC中显示出较好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。全球多中心的III期LEAP-011却失败了。这也意味着，施贵宝力推的双免组合和默沙东力推的靶免组合接连在UC上遭受失败的打击。双免及靶免却是肿瘤免疫治疗主要的推广方向，接下来，我们看下两种方案是如何破浪前行的。

 ——O+Y组合的适应症探索——
O+Y的双免疫组合方案，已经获得了多个癌种适应症的获批，从大样本的人群优效性数据上验证了阻断CTLA-4和PD-1靶点能够带来的获益优势。

图3. O+Y已批准适应症
不仅在免疫获益明显的黑色素瘤和肾细胞癌取得阳性结果，在异质性很强的结直肠癌和肝癌也有适应症批准，且在非小细胞肺癌和食管鳞癌等免疫获益大癌种也有适应症批准。足见“PD-1+CTLA-4”组合双重阻断的获益优势。但鉴于O+Y的毒副反应和组合方案的价格昂贵，阻碍了O+Y在临床中的应用。

而为了克服其毒副作用，主要是伊匹木单抗带来的，施贵宝已经开始布局下一代肿瘤微环境中特异性激活的CTLA-4抗体，近期发表了基于PH控制的CTLA-4抗体，该抗体是对伊匹木单抗的进一步改造，改造后抗体在酸性环境下具有较强的结合活性，而在中性环境中，其结合能力很大幅度降低。该抗体主要利用肿瘤中较低的PH激活抗体，从而避免抗体系统性的激活免疫系统，从而增加药物的治疗窗口，进而提高治疗效果的目的。

   图4. 来源于参看文献1

而查阅资料，发现施贵宝还在伊匹木单抗的基础上开发出第二代产品，BMS-986249和BMS-986288，BMS-986288还进行了去岩藻糖进行ADCC增强，进一步了对Treg细胞的清除能力，目前这两款药物已经已经进入临床。而本次发表的PH依赖型抗体，其仅在低PH下具有较强的结合能力，因此循环中在中性PH下理论上不会系统的激活免疫系统，因此可能会增加治疗窗口，充分释放效应。

综上可知，鉴于O+Y在诸多癌种上取得的优异疗效，改良版的CTLA-4单抗布局了三款，施贵宝是重压双免方案的。

 ——“可乐”组合的适应症探索——

默沙东则依托于本身已经获得全球药王之称的K药，联合仑伐替尼，进行靶免联合适应症的探索。

图5. 正在进行的LEAP项目

可惜，迎来了失利。除了上述的UC。还有就是NSCLC。

• 2021 ESMO免疫肿瘤学大会公布了III期非小细胞领域的LEAP-007的研究结果，OS为阴性结果, 帕博利珠单抗联合仑伐替尼不如联合安慰剂, 提示这种方案在一线使用应慎重(ESMO IO 2021#120O)。

也并非全部都是失利的消息，可乐组合在晚期肾癌、子宫内膜癌已经取得阳性结果，而肾癌也是免疫强获益癌种。

 ——慎重重刷免疫获益癌种数据——

此次，为何O+Y及可乐组合，在尿路上皮癌这种免疫获益的优势癌种上失败。期待看下具体的不同组别的后线治疗方案及基础机制的研究披露吧。更多的原因可能源于免疫并非有效替代化疗治疗疗效。

表1. UC免疫治疗进展（文献2）

免疫治疗药物的疗效与标准化疗相比，疗效数据对比的显著差异，是较为关心的且亟待解决的问题。搜索到一篇荟萃分析，研究人员系统地检索了从2016年1月至2021年5月期间PubMed、EMBASE、Web of Science 和 Scopus 数据库所收录的对比 IO 和化疗的3期临床试验。从已发表的 Kaplan-Meier 曲线中获取生存数据的算法用于重建总体生存 (OS) 数据。

最终研究结果表明，无论是否耐受顺铂、无论PD-L1表达水平高低，晚期尿路上皮癌患者，采用免疫抑制剂或化疗作为一线治疗的生存获益，没差异性。

虽然研究存在一定的数据偏倚性，但也为近几年肿瘤免疫治疗的火热降降温，chemo-free要慎重再慎重。II期亮眼的数据，在III期不一定能重复。基础机制研究不足够夯实，容易花大价钱交学费。此时，我脑海中想到的是不UC领域取得突破性结果的不chemo-free的ADC联合PD-1方案，未来会带来怎样的结果呢？

参考文献：

1. Tang F., et al. Anti-CTLA-4 antibodies in cancer immunotherapy: selective depletion of intratumoral regulatory T cells or checkpoint blockade? Cell & Bioscience 8: 30 (2018).

2. Martini Alberto,Raggi Daniele,Fallara Giuseppe et al. Immunotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced urothelial cancer: A systematic review and meta-analysis.[J] .Cancer Treat Rev, 2022, 104: 102360.