2022年医保目录药品-XB02抗出血药

凝血机理详见之前的XB01A抗血栓形成药里的详细介绍。抗出血药主要分为作用于血管的止血药、抗纤维蛋白溶解药物、凝血酶、促进凝血因子活化药物以及其他等几类。作用于血管的止血药通过收缩血管起到止血作用。抗纤维蛋白溶解药可通过抑制纤维蛋白与纤溶酶结合，抑制纤维蛋白凝块裂解，起到止血作用。凝血酶及促进凝血因子活化药物均通过促进凝血因子的活性产生止血作用。

XB02A抗纤维蛋白溶解药

214.氨甲苯酸，Aminomethylbenzoic Acid

适应症：氨甲苯酸用于纤维蛋白溶解过程亢进所致的出血，如肝、肺、胰、前列腺、肾上腺、甲状腺等手术时的异常出血；妇产科和产后出血以及肺结核咯血或痰中带血、血尿、前列腺肥大出血、上消化道出血等。此外，尚可用于链激酶或尿激酶过量引起的出血。

氨甲苯酸为促凝血药。血循环中存在各种纤溶酶（原）的天然拮抗物，如抗纤溶酶素等。正常情况下，血液中抗纤溶物质活性比纤溶物质活性高很多倍，所以不致发生纤溶性出血。但这些拮抗物不能阻滞已吸附在纤维蛋白网上的激活物（如尿激酶等）所激活而形成纤溶酶。纤溶酶是一种肽链内切酶，在中性环境中能裂解纤维蛋白（原）的精氨酸和赖氨酸肽链，形成纤维蛋白降解产物，并引起凝血块溶解出血。纤溶酶原通过其分子结构中的赖氨酸结合部位而特异性地吸附在纤维蛋白上，赖氨酸则可以竞争性地阻抑这种吸附作用，减少纤溶酶原的吸附率，从而减少纤溶酶原的激活程度，以减少出血。氨甲苯酸的立体构型与赖氨酸（1，5-二氨基己酸）相似，能竞争性阻抑纤溶酶原吸附在纤维蛋白网上，从而防止其激活，保护纤维蛋白不被纤溶酶降解而达到止血作用。

氨甲苯酸有引起血栓的风险，要监护血栓形成并发症的可能性。

215.氨甲环酸，Tranexamic Acid

适应症：用于全身纤溶亢进所致的出血，如白血病、再生不良性贫血、 紫癜等，以及手术中和手术后的异常出血。用于局部纤溶亢进所致的异常出血，如肺出血、鼻出血、生殖器出血、肾出血、前列腺手术中和术后的异常出血。抗纤维蛋白溶酶作用。

氨甲环酸能与纤溶酶和纤溶酶原上的纤维蛋白亲和部位的赖氨酸结合部位（LBS）强烈吸附，阻抑了纤溶酶、纤溶酶原与纤维蛋白结合，从而强烈地抑制了由纤溶酶所致纤维蛋白分解。另外，在血清中ɑ2巨球蛋白等抗纤溶酶的存在下，氨甲环酸抗纤溶作用更加明显，止血作用更加显著。

氨甲环酸片原研上市公司是日本第一三共株式会社，1965年日本上市销售。

氨甲环酸属于2023年第1批集采品种。集采首年约定采购量计算基数为4,039.37万支（折成0.25g/支），集采中选公司包括湖南塞隆、成都倍特、成都利尔、重庆莱美、广州一品红、知和（山东）大药厂、广东星昊、成都第一制药、美享生物制药（珠海）有限公司以及瑞阳制药。以各家集采中选价格和首年约定采购量计算基数计算，集采中选金额为7,983.83万元。

216.氨基己酸，Aminocaproic Acid

适应症：用于纤溶性出血，如脑、肺、子宫、前列腺、肾上腺、甲状腺等外伤或手术出血．术中早期用药或术前用药，可减少手术中渗血，并减少输血量。

能抑制纤维蛋白溶酶原的激活因子，使纤维蛋白溶酶原不能激活为纤维蛋白溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血作用。

人工合成的纤溶抑制剂主要为赖氨酸类似物，如氨甲苯酸、氨甲环酸、氨基己酸等，对纤溶酶原和纤溶酶上赖氨酸结合部位有高亲和力，可竞争性抑制纤维蛋白与纤溶酶的结合，阻断纤维蛋白凝块的溶解，从而发挥止血作用。作用强度：氨甲环酸 ＞ 氨甲苯酸 ＞ 氨基己酸。

XB02B维生素K和其他止血药

217.甲萘基醌，Menadione

维生素K又叫凝血维生素，属于维生素的一种，具有叶绿醌生物活性。维生素K包括K1、K2、K3、K4等几种形式，其中K1、K2是天然存在的，属于脂溶性维生素；而K3、K4是通过人工合成的，是水溶性的维生素。

甲萘基醌又名维生素K3。维生素营养补充剂。用于维生素K缺乏所引起的出血性疾病，如新生儿出血、肠道吸收不良所致维生素K缺乏及低凝血酶原血症等。

维生素K为肝脏合成原酶（因子B）的必需物质，并参与凝血因子II，VII，IX和X的合成，维持动物的血液凝固生理过程。缺乏维生素K可致上述凝血因子合成障碍，影响凝血过程而引起出血。

K1来源于植物性食物和动物性食物；K2来源于细菌产物，如人体肠道寄生菌的合成产物。K3和K4都是根据天然维生素K的化学结构用人工方法合成的药物。维生素K1、K3和K4都有止血的作用，但K1的作用较K3和K4 强，K3和K4 的作用弱，作用时间也短。）K1用于注射，K4用于口服。因K1在肠道里必须有胆汁或胆盐的协助才能被吸收入血，因此口服K1必须与胆盐同时服用，K3、K4则不需要胆汁或胆盐的协助就可吸收。K3也用于注射。K1的不良反应较少，仅在静脉注射时出现面红、出汗、胸闷等。人工合成的K3、K4的不良反应较多，口服后可有恶心、呕吐，大剂量时可引起蛋白尿。维生素K4是核酸的组成成分，在体内参与RNA（核糖核酸）和DNA（脱氧 核糖核酸）合成。当白血球减少时，它能刺激白血球增生，一般用药2~4周后，白细胞数可以增加。可用来治疗各种原因引起的白血球减少，特别对肿瘤病人因化疗或放疗以及苯中毒、抗甲状腺药等引起的白细胞减少及较好的作用。由于维生素K4是核酸的组成成分，核酸是构成一切生物体的最重要的生物分子，是生命的物质基础。而肿瘤细胞的生长速度很快，需要大量的核酸，故肿瘤病人进行化学药物治疗或放射治疗并用维生素K4时，应考虑它是否有促进肿瘤发展的可能。

218.凝血酶，Thrombin

凝血酶也就是凝血因子Ⅱ。用于手术中不易结扎的小血管止血、消化道出血及外伤出血等。

在所有的凝血过程当中，无论是外源性凝血途径或者内源性凝血途径，最终都会激活凝血酶，使凝血酶原变成有活性的凝血酶。凝血酶就可以激活纤维蛋白原，使纤维蛋白原变成有活性的纤维蛋白，纤维蛋白激活以后，就能够形成纤维蛋白多聚体，聚积在破碎的血管处，达到止血的目的。

219.人凝血因子VIII，Coagulation Factor VIII

凝血过程分成内源性途径和外源性途径。其中，内源性途径为因子XII激活，进一步激活XI，激活IX，IXa在VIII辅助下激活X。激活的X与V、钙离子、磷脂形成凝血酶原激活物，使凝血酶原激活为凝血酶，凝血酶水解纤维蛋白酶原成纤维蛋白单体，在XIII作用下形成纤维蛋白凝块。

外源性途径为VII和VIIa形成复合物，激活因子X，随后的步骤同内源性途径。

人凝血因子VIII对缺乏人凝血因子Ⅷ所致的凝血机能障碍具有纠正作用，主要用于防治甲型血友病。

甲型血友病又称为抗血友病球蛋白缺乏症或第Ⅷ因子缺乏症。它是凝血因子Ⅷ编码基因突变导致该凝血因子功能缺陷所致的一种凝血功能障碍性遗传病，呈X连锁隐性遗传。

220.维生素K1，Vitamin K1

适应症：用于维生素K缺乏引起的出血，如梗阻性黄疽、胆瘘、慢性腹泻等所致出血，香豆素类、水杨酸钠等所致的低凝血酶原血症，新生儿出血以及长期应用广谱抗生素所致的体内维生素K缺乏。

作用机制同甲萘基醌。

221.亚硫酸氢钠甲萘醌，Menadione Sodium Bisulfite

适应症：用于维生素K缺乏所引起的出血性疾病，如新生儿出血、肠道吸收不良所致维生素K缺乏及低凝血酶原血症等。

亚硫酸氢钠作为抗氧剂的原理抗氧剂是一类能够有效阻止或延缓自动氧化的物质，是药物辅料的一个重要组成部分，主要用于防止药物及其制剂的氧化变质，以及由氧化所导致的变色、产生沉淀及其他方面的不稳定性。

亚硫酸氢钠甲萘醌作用机制同甲萘基醌。

222.白眉蛇毒血凝酶，Hemocoagulase

从长白山白眉蝮蛇[Agkistrodon halys(pallas)]冻干蛇毒中提取分离得到的血凝酶。可用于需减少流血或止血的各种医疗情况，如：外科、内科、妇产科、眼科、耳鼻喉科、口腔科等临床科室的出血及出血性疾病；也可用来预防出血，如手术前用药，可避免或减少手术部位及手术后出血。

白眉蛇毒血凝酶中含有类凝血酶和类凝血激酶，两种类酶为相似的酶作用物，在Ca2+存在下，能活化因子Ⅴ、Ⅶ和Ⅷ，并刺激血小板的凝集；类凝血激酶在血小板因子Ⅲ存在下，可促使凝血酶原变成凝血酶，也可活化因子V，并影响因子X。

223.酚磺乙胺，Etamsylate

适应症：用于防治各种手术前后的出血，也可用于血小板功能不良、血管脆性增加而引起的出血。

作用机制为降低毛细血管的通透性，促进受损毛细血管端回缩而止血，还可增强血小板的聚集性和粘附性，促进血小板释放凝血活性物质，缩短凝血时间。酚磺乙胺的缩血管功能可能与其抑制前列腺素生成有关。

224.聚桂醇，Lauromacrogol

聚桂醇注射液，适应症为用于内镜下食管曲张静脉出血的急诊止血及曲张静脉的硬化治疗。

聚桂醇是一种硬化剂。聚桂醇在曲张静脉旁注射后能使曲张静脉周围纤维化，压迫曲张静脉，达到止血目的；静脉内注射聚桂醇后，可损伤血管内皮、促进血栓形成、阻塞血管，并产生无菌性炎性反应，促使结缔组织增生、纤维化，使病变萎缩、消退，从而起到止血作用。

聚桂醇主要成分聚氧乙烯月桂醇醚，分子式C12H25（OCH2CH2）nOH（n＝9），为国产硬化剂，德国生产的名为聚多卡醇，实际上是同一种化合物。原研为陕西天宇制药有限公司，于2005年9月16日申请的专利。

225.卡络磺钠（肾上腺色腙），Carbazochrome Sodium Sulfonate

适应症为用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血，亦可用于外伤和手术出血。

增加毛细血管对损伤的抵抗力，降低毛细血管的通透性，促进毛细血管断裂端的回缩而止血。为肾上腺素的氧化衍生物，无拟肾上腺素作用，因此不影响血压和心率。但能增强毛细血管对损伤的抵抗力，稳定血管及其周围组织中的酸性黏多糖，降低毛细血管的通透性，增强受损毛细血管端的回缩作用，从而缩短止血时间。血管内皮细胞是血管内皮的主要屏障，在炎症因子的攻击下，血管内皮屏障出现损伤，导致血管通透性增加，血液成分渗出，造成组织、器官出血、水肿，甚至功能障碍。其机制在于炎症因子促使血管内皮细胞的磷酸肌醇水解，从而造成内皮细胞蛋白微丝收缩，细胞缩小，细胞间隙增大，从而毛细血管通透性增加。卡洛磺钠可以抑制磷脂酰肌醇水解，从而逆转内皮屏障的功能障碍，恢复毛细血管壁的正常通透性。其次，卡络磺钠促进微血管断端的回缩，可能的作用机理为卡络磺钠作用于暴露的微血管断端平滑肌上的α受体亚型，促使断端的平滑肌收缩而止血。

卡络磺钠是由日本田边三菱制药首先研制成功的新一代止血剂，1985年在国内上市。

226.矛头蝮蛇血凝酶，Hemocoagulase Bothrops Atrox，巴曲亭

自巴西矛头蝮蛇（Brothrops atrox）的毒蛇中分离和纯化的蛇毒血凝酶，不含神经毒素及其他毒素。

适应症：可用于需减少流血或止血的各种医疗情况，如：外科、内科、妇产科、眼科、耳鼻喉科、口腔科等临床科室的出血及出血性疾病；也可用来预防出血，如手术前用药，可避免或减少手术部位及手术后出血。

血液凝固的实质是纤维蛋白凝胶的生成，它是血浆中纤维蛋白原(fibrinogen)在凝血酶作用下降解为纤维蛋白并聚合成不溶性的网状结构。纤维蛋白原分子由两对α链、β链及γ链组成，每3条肽链(α、β、γ)绞合成索状，形成两条索状肽链，在N末端有二硫键使分子得到稳定。α及β肽链的N-端分别有一段16个及14个氨基酸的小肽，称为纤维肽A及B。因此，纤维蛋白原可写为(AαBβγ)2。凝血酶的本质为一种蛋白水解酶，能特异性作用于Aα和Bβ链上的精-甘肽键。切除A、B纤维肽。因纤维肽A及B均为酸性肽，带较多负电荷。由于电荷排斥作用阻碍纤维蛋白原之间聚合。切除纤维肽A及B转变为纤维蛋白后负性减小，同时暴露了互补结合位点，有利于自动聚合，纤维蛋白单位通过边靠边、端靠端的聚合形成聚合链。此种多聚体不稳定，称为软凝块(soft clot)。它再通过因子XⅢa的作用结成牢固的网。因子XⅢa为转肽酶，能催化一个单体的谷氨酸残基的γ-羧基与另一单体的赖氨酸残基的氨基之间形成共价结合，其间释出NH3。因此，因子XⅢa称为纤维蛋白稳定因子(fibrin stabilizingfactor, FSF)。因子XⅢ存在于血小板及血浆中，经凝血酶切除部分肽段后被激活为XⅢa。由此产生的稳定纤维蛋白网与软凝块不同，在血小板的血栓收缩蛋白作用下，此网状结构收缩，于是伤口边缘彼此靠近，易于伤口闭合。

凝血酶是机体固有的凝血因子之一，但血凝酶为类凝血酶。两者作用相似，但靶点不同。矛头蝮蛇血凝酶是蛇毒类血凝酶的一种，其可使纤维蛋白原α链上的精16-甘17键处降解，生成可溶性的纤维蛋白I单体（FIm），并聚合形成纤维蛋白I多聚体（Flp）。纤维蛋白I多聚体能促进血管破损处的血小板聚集，加速血小板止血栓的形成，从而促进血管破损处的初期止血效应。在血管破损处生理性止血过程形成的凝血酶作用下纤维蛋白I迅速降解释放出纤维蛋白肽B，从而生成可溶性纤维蛋白II单体，在凝血因子XIIIa及Ca2+作用下交联聚合成难溶性纤维蛋白丝，交织成网，网罗血浆血细胞等，起止血作用。目前已证实，矛头蝮蛇血凝酶止血的有效性和安全性均较好，能更快、更有效地降解纤维蛋白原，且形成的纤维蛋白易被纤溶酶降解，不会导致血栓并发症的发生。矛头蝮蛇血凝酶可刺激血管及细胞增生而促进伤口愈合，这可能是通过刺激血管生成素2（Ang2）、血管内皮生长因子（VEGF）、血小板源性生长因子（PDGF）-α、肿瘤坏死因子（TNF）-α等的表达来实现。

227.人凝血酶原复合物，Human Prothrombin Complex

适应症：主要用于治疗先天性和获得性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ缺乏症(单独或联合缺乏)包括：凝血因子Ⅸ缺乏症(乙型血友病)，以及Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ凝血因子缺乏症；抗凝剂过量、维生素K缺乏症；肝病导致的出血患者需要纠正凝血功能障碍时；发生弥散性血管内凝血(DIC)时，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ被大量消耗，可在肝素化后应用；各种原因所致的凝血酶原时间延长而拟作外科手术患者，但对凝血因子V缺乏者可能无效；治疗已产生因子Ⅷ抑制物的甲型血友病患者的出血症状；逆转香豆素类抗凝剂诱导的出血。

主要成分为凝血因子Ⅸ、Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ。维生素K缺乏和严重肝脏疾患均可造成这四个因子的缺乏。而上述任何一个因子的缺乏都可导致凝血障碍。外源补充上述凝血因子能提高血液中凝血因子的浓度，缓解由于凝血因子缺乏导致的各类症状。

228.人纤维蛋白原，Human Fibrinogen

适应症：临床上用于因妊娠中毒症、死胎、胎盘早期剥离、产后大出血、外伤、大手术或内出血等引起的纤维蛋白原缺乏而造成的凝血障碍，以及先天性低纤维蛋白原血症。此外，本品还可用于制备人血纤维蛋白海绵，用于脑、肝、肾、胸腔等手术的出血。

为健康人血浆分离，提纯冻干制成，由于纤维蛋白原缺乏，消耗过多或因纤维蛋白酶亢进而产生凝血阻碍，人纤维蛋白原对维持正常凝血和止血机能有重要作用。能提高血中纤维蛋白原浓度，促使血液凝固而止血。

229.蛇毒血凝酶，Hemocoagulase

蛇毒类凝血酶是一种具有精氨酸酯酶和酰胺酶活性的丝氨酸蛋白酶。主要来源于响尾蛇亚科。分布在蝮蛇属、响尾蛇属、黄颌蝮蛇属、具窍蝮蛇属、叶林蝮蛇属、亚洲腹属等。作用机制类似，详见矛头蝮蛇血凝酶。

230.维生素K4，Menadiol Diacetate

适应症：用于维生素K缺乏症及低凝血酶原血症。

作用机制：详见以上甲萘基醌介绍。由于溶解性不同，四类维生素K的体内药代动力学过程并不相同。维生素K1、K2具有脂溶性，因此口服K1、K2需胆汁协助吸收，而K3、K4从肠道吸收后可直接进入血液。维生素K3可干扰谷胱甘肽的功能，已证实大剂量维生素K3可引起过敏反应、溶血性贫血、肝细胞毒性，已经不再作为维生素K的补充剂。

231.重组人凝血因子VIII，Recombinant Coagulation Factor Ⅷ

适应症：适用于血友病A（先天性凝血因子Ⅷ缺乏）患者出血的控制和预防。

作用机理见以上人凝血因子VIII。

232.重组人凝血因子IX，Recombinant Coagulation Factor Ⅸ

适应症：适用于控制和预防血友病 B（先天性凝血因子Ⅸ缺乏症或 Christmas 氏病）成人及儿童患者出血。

B型血友病又称乙型血友病、PTC缺乏症、血浆凝血活酶成分缺乏综合征，是凝血因子Ⅸ缺乏所导致的出血性疾病，属性染色体隐性遗传，其特征是活性凝血活酶生成障碍，凝血时间延长，出血症状较A型血友病轻，重症病人无明显外伤也可发生自发性出血。

通过外源补充人凝血因子IX可缓解B型血友病相关症状。

谈判药物

XB02B维生素K和其他止血药

注射用人凝血因子VIIa，Recombinant Activated Factor Ⅶ, rFⅦa

重组活化因子Ⅶ(recombinant activated factor Ⅶ, rFⅦa)是一种活化型凝血因子，而大多数其他凝血因子制品为无活性前体蛋白。因此，在某些情况下rFⅦa比其他因子制品的血栓形成风险更大。

适应症：用于下列患者群体的出血发作及预防在外科手术过程中或有创操作中的出血。凝血因子Ⅷ或Ⅸ的抑制物＞5BU的先天性血友病患者；预计对注射凝血因子Ⅷ或凝血因子Ⅸ，具有高记忆应答的先天性血友病患者；获得性血友病患者；先天性FⅦ缺乏症患者；具有GPⅡb-Ⅲa和/或HLA抗体和既往或现在对血小板输注无效或不佳的血小板无力症患者。

重组人凝血因子VIIa含有激活的重组凝血因子VII。止血机制包含FVIIa与组织因子的结合。形成的复合物激活FIX至FIXa、FX至FXa，以触发凝血酶原向凝血酶的转化，凝血酶激活了损伤部位的血小板和凝血因子V和Ⅷ，并通过纤维蛋白原向纤维蛋白的转换形成止血塞。药理剂量的本品可不依赖于组织因子在损伤部位，直接在活化的血小板表面上激活FX。这使得在不依赖于组织因子情况下，凝血酶原转化成大量凝血酶。因此凝血因子VIIa的药效学作用导致局部凝血因子Xa、凝血酶和纤维蛋白生成增多。

常规的血友病可通过注射相应的凝血因子进行预防性治疗和按需止血治疗，但是不分血友病患者会产生凝血八因子（VIII）或九因子（IX）的抑制物，导致治疗难度加大，此时凝血八因子或九因子的治疗不再有效，需要注射外源性途径凝血因子（活化凝血七因子VIIa）等另外的方法进行止血治疗和出血预防。

第一款获批产品为诺和诺德1999年获批的NovoSeven。

谈判期间2020/1/1至2023/12/31，Novo Nordisk A/S持有批文

重组人血小板生成素注射液，Recombinant Human Thrombopoietin

适应症：治疗实体瘤化疗后所致的血小板减少症，适用对象为血小板低于50×109/L且医生认为有必要升高血小板治疗的患者。

血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，包括前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的发育及成熟，从而升高血小板数目。重组人血小板生成素（rhTPO）是利用基因重组技术由中国仓鼠卵巢细胞表达，经提纯制成的全长糖基化血小板生成素，与内源性血小板生成素具有相似的升高血小板的药理作用。

血小板（Platelet)，是血液的一种成分。血小板没有细胞核，因此不包含DNA，但是含有线粒体，它们是来自于骨髓或肺中的巨核细胞（MK，Megakaryocyte）的细胞质片段，从成熟的巨核细胞（颗粒巨核细胞）脱落进入循环，成为原血小板（Proplatelet），之后成为成熟的血小板（Platelet）。因此，血小板生成的过程，也就是巨核细胞（MK）的成熟过程。产生巨核细胞的源头细胞，是造血干细胞（HSC，Hemopoietic stem cell）又称多能干细胞 (Multipotent stem cell)，是存在于造血组织中的一群原始造血细胞，是一切血细胞的原始细胞。在正常骨髓中，HSC多数处于静止期（G0期），当机体需要时，其中一部分分化成熟，另一部分进行分化增殖，以维持造血干细胞的数量相对稳定。造血干细胞进一步分化发育成不同血细胞系的定向干细胞（CSC，Committed stem cell）。定向干细胞（CSC）进一步分化为各系统的血细胞系，如红细胞系、粒细胞系、单核-吞噬细胞系、巨核细胞系以及淋巴细胞系。从造血干细胞到巨核细胞的发育，大致可归纳为：造血干细胞-巨核系组细胞-不成熟巨核细胞-成熟巨核细胞（产生血小板）。血小板生成素（TPO，Thrombopoietin）是调节巨核细胞分化，并生成原（始）血小板（Pro-platelet）的主要信号。其他调控分子信号也包括GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）、IL-3、IL-6、IL-11、SDF-1(基质细胞衍生因子-1)、FGF-4（成纤维细胞生长因子-4）、EPO（促红细胞生成素）等。

重组人血小板生成素为中国原研产品，2005年获批上市。

谈判期间2021/3/1至2024/12/31，沈阳三生制药有限责任公司持有批文

注射用尖吻蝮蛇血凝酶，Haemocoagulase Agkistrodon

康辰药业尖吻蝮蛇血凝酶苏灵是我国上市产品中完成全部氨基酸测序的单一组分的蛇毒血凝酶类药物。苏灵是从我国特有的尖吻蝮蛇毒液中提取出的一种丝氨酸蛋白酶。其作用机制同其他蛇毒血凝酶。在出血局部激活纤维蛋白原释放FpA，形成纤维蛋白单体，纤维蛋白单体聚集形成多聚体，利用出血局部凝血酶产生的FXIIIa通过共价交联形成稳定的纤维蛋白凝块而加速止血；同时缓慢释放FpB以加强其止血作用。

谈判期间2021/3/1至2024/12/31，北京康辰药业股份有限公司持有批文

TPO受体激动剂

血小板生成素(TPO)是人体内促进血小板生成最重要的细胞因子。TPO通过结合细胞表面的TPO受体(TPO-R)，发挥促进血小板生成作用。TPO-R激动剂(TPO-RA)通过结合并激活TPO-R，有效地刺激血小板生成。目前，进入临床应用的TPO-RA包括重组人TPO(rhTPO)、肽类TPO-RA、非肽类TPO-RA，主要用于治疗复发/难治性免疫性血小板减少症(ITP)。此外，TPO-RA还可用于治疗其他原因导致的血小板减少症，包括难治性重型再生障碍性贫血(r-SAA)、造血干细胞移植(HSCT)、骨髓增生异常综合征(MDS)/急性髓细胞白血病(AML)、淋巴细胞增殖性疾病(LPD)、实体肿瘤化疗，以及肝病患者围手术期的血小板减少症。

海曲泊帕、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕等小分子均为TPO-RA，是可识别血小板生成素受体（TPO-R）跨膜结构域的口服小分子制剂。可与TPO-R的跨膜区相结合，从而激活TPO-R依赖的STAT、PI3K和ERK信号转导通路，刺激巨核细胞增殖和分化，促进血小板生成。因其与TPO-R跨膜区结合不同于内源性血小板生成素（TPO）与胞外区结合的作用机制，故不会与内源性TPO产生竞争，且理论上二者具有协同效应。另外，小分子、非肽类化学结构也决定了其不具有肽类TPO-RA（如罗米司亭）的免疫原性。

马来酸阿伐曲泊帕片，Avatrombopag Maleate

适应症：马来酸阿伐曲泊帕适用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者。慢性肝病患者不得通过服用本品来恢复正常的血小板计数。

作用机制：阿伐曲泊帕是一种可口服的小分子促血小板生成素（TPO）受体激动剂，可刺激骨髓祖细胞中巨核细胞的增殖和分化，从而增加血小板的生成。阿伐曲泊帕不与TPO竞争结合TPO受体，在血小板生成上与TPO具有累加效应。

阿伐曲泊帕原研为卫材，2018年美国FDA批准用于治疗择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病（CLD）相关血小板减少症（CIT）的成年患者。2020年4月于国内上市。

谈判期间2021/3/1至2024/12/31，AkaRx Inc.持有批文。

人凝血因子IX，Human Coagulation Factor Ⅸ

为国产人凝血因子IX，作用机理见上，与重组人凝血因子IX类似。

谈判期间2022/1/1至2023/12/31，山东泰邦生物制品有限公司和四川远大蜀阳药业有限责任公司持有批文

艾曲泊帕乙醇胺片，Eltrombopag

艾曲泊帕与 TPO受体的跨膜结构域选择性相互作用，与内源TPO协同作用，创新性地增加血小板的生成，使ITP患者的血小板水平快速、显著升高至安全水平。艾曲泊帕不与患者体内内源性TPO竞争，与肽类TPO无交叉耐药，不会诱导TPO抗体的产生，可以实现稳定地升高血小板水平。

艾曲泊帕原研为诺华，2018年11月，美国食品与药品监督管理局(FDA)批准艾曲泊帕上市。2018年7月，中国国家药监局(NMPA)批准艾曲泊帕上市。

谈判期间2022/1/1至2023/12/31，Novartis Pharma Schweiz AG持有批文。

海曲泊帕乙醇胺片，Herombopag

海曲泊帕乙醇胺片是中国第一个自主研发口服小分子非肽类促血小板生成素受体激动剂。研究显示海曲泊帕能作用于骨髓造血细胞诱导TPO-R介导的包括STAT、ERK1/2、AKT信号转导通路，刺激人类造血干/祖细胞向巨核细胞的分化和增殖，最终促进血小板生成。

海曲泊帕于2021年6月17日在我国获批上市，用于治疗慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）及重型再生障碍性贫血（SAA）成人患者，是目前唯一获批ITP&SAA双适应症的促血小板生成素受体激动剂。该药2021年底成功进入国家医保目录，并且ITP&SAA双适应症被纳入医保报销。

谈判期间2022/1/1至2023/12/31，江苏恒瑞医药股份有限公司持有批文

注射用罗普司亭，Romiplostim

罗普司亭(romiplostim)是一种肽类TPO-RA，由2个经二硫键连接的人IgG1κ重链恒定区(Fc片段)构成，每个重链恒定区在第228位氨基酸残基处通过多聚甘氨酸与2条序列相同的肽共价结合。第229-269由包括人血小板生成素受体结合序列的肽组成。4个结合位点与天然TPO结合，它可快速安全地升高健康人、ITP患者和MDS患者的血小板计数。

作为TPO-RA的一种，罗普司亭具有诸多优势：可激活更多促进巨核细胞的增殖下游信号通路：与小分子非肽类TPO-RA相比，罗普司亭可使TPO受体磷酸化，会激活更多的下游信号通路，包含JAK2-STAT5、STAT3、PI3K/AKT等，对于AKT和JAK-STAT通路的激活作用强于小分子非肽类TPO，这对于促进巨核细胞的增殖和成熟有突出价值，而小分子药物艾曲泊帕没有AKT和STAT3信号通路。此外，与非肽TPO-RA(如艾曲波帕，海曲泊帕等)相比，罗普司亭、rhTPO等激活JAK2和STAT5通路时信号强度更高，速度也快一倍(30min vs 60min)；与同属推荐药物的rhTPO相比，TPO-RA不与内源性TPO竞争，不会诱导TPO抗体，可以实现稳定和可预测的血小板计数上升；半衰期长，用药频率低：罗普司亭属于TPO肽类模拟物，是在大肠杆菌里由重组DNA技术合成的Fc肽融合蛋白。该融合蛋白由1个IgG1Fc载体结构域和4个对TPO-R具有高亲和力的多肽序列组成的TPO-R结合域组成，其中抗体Fc段可与新生Fc受体(FcRn)结合，与内皮细胞进行再循环，来延长药物在体内的半衰期。

IgG在人体内半衰期长达2-4周，影响半衰期主要归因于FcRn介导的再循环机制，而这种机制是通过IgG的Fc片段和血清白蛋白与FcRn的pH依赖性结合而实现。在酸性条件下(pH6.0-6.5)，FcRn结合IgG，在中性及弱碱性条件下(pH7.0-7.5)发生解离。内皮细胞通过形成内吞小泡，将IgG摄取后形成酸化内体。IgG与FcRn结合形成IgG-FcRn复合物。IgG-FcRn复合物通过再循环内体转运到细胞表面，由于细胞外血液的pH值为微碱性pH7.4左右，IgG-FcRn复合物发生解离，IgG重新释放至血液循环中，通过这种受体介导的再循环机制，FcRn有效保护IgG避免在溶酶体中降解，从而延长IgG的半衰期。而酸化内体中未与FcRn结合形成IgG-FcRn复合物的IgG，则在溶酶体内发生降解。应用FcRn对IgG的循环机制延长抗体药物在体内的半衰期是目前应用较广泛的方法。

罗普司亭是安进（Amgen）公司研发。该药最早于2008年在澳大利亚获批，2022年1月11日，日本协和麒麟（Kyowa Kirin）申报的注射用罗普司亭已获得批准在中国上市，用于治疗原发慢性免疫性血小板减少症。

谈判期间2023/3/1至2024/12/31，Kyowa Kirin Co., Ltd持有批文。