新冠病毒变种Omicron提高感染风险？其实是我们体内有“带路党”

临近年关，当大家都摸着鱼坐等过年时，新冠疫情却又携升级版变种Omicron卷土重来，一时之间闹得人心惶惶。该不该买防护效果更好的N95口罩？什么时候打第三针加强疫苗？这些成了大家最关心的问题。其实除了这些常规手段，抗衰老学家还发现了一个会影响我们感染几率的关键，那就是端粒。

近日，一项美国与意大利合作开展的研究发现，端粒缩短或损伤导致的端粒功能障碍，会提高肺部血管紧张素转化酶2（ACE2）的表达，它是新型冠状肺炎病毒SARS-CoV-2的受体，它的表达提高会致使新冠感染风险大幅增加[1]。研究人员认为这解释了为什么老年人更容易感染新冠。该论文于12月2日发表在顶级国际期刊EMBO reports上。

衰老是个筐，新冠往里装

众所周知，衰老与癌症、心血管疾病、阿尔茨海默症等诸多疾病有着千丝万缕的联系，而SARS-CoV-2病毒作为冠状病毒界的新晋顶流，与衰老之间更是剪不断理还乱。

一方面，衰老是影响新冠肺炎结果的关键因素。中国疾病控制与预防中心的报告显示，40岁以下的感染人群死亡率仅为0.4%，但80岁以上的老年人死亡率却高达14.8%，整整提高了37倍[2]。美国疾病控制与预防中心的报告也发现，老年人感染后的住院率、重症病房收治率及死亡率远高于年轻人[3]。

这些数据无不表明，新冠肺炎更“偏爱”老年人。

此外，一些用于延缓衰老的药物和治疗方案，在新冠肺炎的治疗中异军突起。例如今年7月，顶级科研期刊Science就曾刊登一篇论文，指出清除衰老细胞可以使感染新冠的老年小鼠死亡率降低50%[4]。而二甲双胍在人体实验中表现也毫不逊色，直接使新冠患者的住院死亡率降低近4倍[5]。

如果一个疾病看起来像老年病，治起来也像老年病，那它就是老年病了。因此，新冠肺炎和衰老中间的关系，基本上是可以实锤的。

新冠感染？病毒受体ACE2说了算

理清了新冠和衰老之间的关系，科学家不禁对其背后的机制产生了好奇，一番查探之后，血管紧张素转化酶2（ACE2）便进入了我们的视野。

ACE2，是许多细胞膜表面存在的一种蛋白质，能够调节血压、伤口愈合和炎症等过程[6]。然而，在新冠肺炎疾病的感染过程中，它却扮演了一个“带路党”的角色，不但不奋力反抗，反而开门揖盗：SARS-CoV-2病毒正是通过与ACE2结合才得以进入细胞[7]。因此，ACE2的表达水平，在新冠肺炎病毒的感染中可以说至关重要的。

实验中，研究人员发现随着年龄增长，肺部细胞的ACE2表达不断提高，因此更多SARS-CoV-2病毒有机会进入细胞，导致感染新冠的风险大幅增加。这或许能解释为什么老年人更容易感染新冠。

图注：年轻人（20-35岁）和老年人（60-80岁）肺部ACE2免疫组织染色对比

那是什么促使ACE2表达随衰老而增加？答案又绕回到我们熟悉的端粒缩短和损伤上。

实验中，为了探究端粒缩短对ACE2表达的影响，研究人员使人成纤维细胞和人支气管上皮细胞群体倍增，然后对细胞中ACE2的mRNA水平进行测量。结果显示，与早期传代、端粒较长的细胞相比，晚期传代的细胞端粒较短，ACE2的mRNA表达也显著增加。这表明端粒缩短会提高ACE2水平。

图注：人成纤维细胞（左）和人支气管上皮细胞（右）早期和晚期传代细胞ACE2的mRNA表达

之后，研究人员又在端粒未缩短的情况下，敲除了抑制端粒DNA损伤修复（DDR）通路的基因，从而探究端粒损伤和ACE2的关系。结果显示，端粒损伤会激活DDR通路，ACE2表达也随之水涨船高。

也就是说，在衰老过程中端粒累积的缩短和损伤，都是通过激活DDR通路来改变SARS-CoV-2病毒受体ACE2的水平，从而提高新冠感染风险。

新冠特效药，从这里开始

既然已经知道了端粒、ACE2和新冠的作用机制，我们自然就要想办法抑制它们。

端粒反义寡核苷酸，是一种分子药物，通过靶向功能失调的端粒的tncRNA，减少激活DDR通路过程中必不可少的端粒DNA损伤。 研究人员发现，使用端粒反义寡核苷酸对小鼠进行腹腔注射，一段时间后小鼠体内的ACE2表达与对照组相比显著减少，证明了该疗法的有效性。

图注：野生、对照、两种反义寡核苷酸治疗小鼠体内ACE2免疫组织化学染色对比

因为目前反义寡核苷酸已经被批准用于治疗多种疾病，因此如果有更多实验能进一步证实它对新冠肺炎疾病的影响，它很快就能够作为一种新冠治疗药物用于临床试验中，在疫情中出一份力。

时光派点评

TOP期刊、端粒、衰老、新冠，诸多要素齐聚，为我们抗击新冠指明了一个新的治疗思路。

不得不说衰老就是个圈，哪怕是新冠这样棘手的传染病，一旦与衰老沾上关系，兜兜转转之后不免又要回到我们熟悉的抗衰上：要想抗击新冠，就要减少ACE2表达；要想减少ACE2表达，就要减少端粒缩短和磨损；要想减少端粒缩短和磨损，就要延缓衰老。

但无论抗衰药物在实验中表现出了多么优异的疗效，在它们被纳入新冠治疗指南前，都只是“锦上添花”，只能作为预防手段之一。

因此，要想在新冠疫情中安然无恙，保护端粒、延缓衰老是我们需要注意的，但除此之外口罩还得戴，疫苗还得打，医生的话还得听。

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参考文献

[1] Sepe, S., Rossiello, F., Cancila, V., Iannelli, F., Matti, V., Cicio, G., Cabrini, M., Marinelli, E., Alabi, B. R., di Lillo, A., di Napoli, A., Shay, J. W., Tripodo, C., & D’Adda Di Fagagna, F. (2021). DNA damage response at telomeres boosts the transcription of SARS‐CoV‐2 receptor ACE2 during aging. EMBO Reports. Published. https://doi.org/10.15252/embr.202153658

[2] Wu, Z., & McGoogan, J. M. (2020). Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China. JAMA, 323(13), 1239. https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648

[3] Richardson, S., Hirsch, J. S., Narasimhan, M., Crawford, J. M., McGinn, T., Davidson, K. W., Barnaby, D. P., Becker, L. B., Chelico, J. D., Cohen, S. L., Cookingham, J., Coppa, K., Diefenbach, M. A., Dominello, A. J., Duer-Hefele, J., Falzon, L., Gitlin, J., Hajizadeh, N., Harvin, T. G., . . . Zanos, T. P. (2020). Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area. JAMA, 323(20), 2052. https://doi.org/10.1001/jama.2020.6775

[4] Camell, C. D., Yousefzadeh, M. J., Zhu, Y., Prata, L. G. P. L., Huggins, M. A., Pierson, M., Zhang, L., O’Kelly, R. D., Pirtskhalava, T., Xun, P., Ejima, K., Xue, A., Tripathi, U., Espindola-Netto, J. M., Giorgadze, N., Atkinson, E. J., Inman, C. L., Johnson, K. O., Cholensky, S. H., . . . Robbins, P. D. (2021). Senolytics reduce Coronavirus-related mortality in old mice. Science, 373(6552). https://doi.org/10.1126/science.abe4832

[5] Luo, P., Qiu, L., Liu, Y., Liu, X. L., Zheng, J. L., Xue, H. Y., Liu, W. H., Liu, D., & Li, J. (2020). Metformin Treatment Was Associated with Decreased Mortality in COVID-19 Patients with Diabetes in a Retrospective Analysis. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 103(1), 69–72. https://doi.org/10.4269/ajtmh.20-0375

[6] Santos, R. A. S., Sampaio, W. O., Alzamora, A. C., Motta-Santos, D., Alenina, N., Bader, M., & Campagnole-Santos, M. J. (2018). The ACE2/Angiotensin-(1–7)/MAS Axis of the Renin-Angiotensin System: Focus on Angiotensin-(1–7). Physiological Reviews, 98(1), 505–553. https://doi.org/10.1152/physrev.00023.2016

[7] Corrêa Giron, C., Laaksonen, A., & Barroso Da Silva, F. L. (2020). On the interactions of the receptor-binding domain of SARS-CoV-1 and SARS-CoV-2 spike proteins with monoclonal antibodies and the receptor ACE2. Virus Research, 285, 198021. https://doi.org/10.1016/j.virusres.2020.198021