HIPPO 信号相关基因的模型预测胃癌预后和治疗

2023-05-04 09:36 作者:275276 0人读过 | 我要投稿

HIPPO signaling-related signature for predicting prognosis and therapeutic response in gastric cancer

结果

HSPRGs的提取及差异表达分析

合并 TCGA 数据集和来自 KEGG 的 108 个 HSPRG 的 mRNA 表达谱。38个基因在GC中表达显着不同。火山（红色和绿色分别代表上调和下调不同表达的HSPRGs，被绘制以详细显示差异表达的基因。PPI 网络图中总共显示了 38 个连接节点和 74 个边。CTNNB1、AXIN1、GSK3B、FZD2和WNT6位于网络的最中心区域，被确定为高度连接的蛋白质。在网络中可视化的相关功能蛋白的连接可能在细胞及其信号传导的调节中发挥重要作用

GC 和正常组织之间 HSPRG 的鉴定。(A)火山图描绘了红色的上调差异表达 HSPRG，绿色的下调差异表达 HSPRG，以及黑色的非显着基因。(B)差异表达 HSPRG 的热图。(C) PPI的蛋白质相互作用生物学关系网络。

预后特征的建立和验证

在训练集中，单变量Cox回归分析表明五个基因（DLG3、TGFB3、TGFBR1、SERPINE1、FZD6）与 GC 患者的 OS 显着相关。然后，通过LASSO 回归分析筛选出上述 5 个预后基因. 多变量回归表明，只有FZD6与 GC 预后独立相关（图 2D). LASSO 逻辑回归选择的四个基因（DLG3、TGFB3、TGFBR1、FZD6）可建立良好的预后多基因特征。风险评分计算如下：风险评分 = (−.0531 × DLG3表达) + (.0444 × TGFB3表达) + (.0217 × TGFBR1表达) + (.0243 × FZD6表达)。通过上述预后公式计算的中位风险评分用于将 GC 患者分为高风险组和低风险组。每名患者的生存时间显示，高危组死亡人数较多（图 3A,的,乙,乙,的,4A,4A,的,4B).4B). Kaplan-Meier 曲线显着表明，与训练中的低风险组相比，高风险组患者的 OS 更差（log-rank p = .003，和验证集（ GSE84433集的对数秩p < .001 ). 此外，在训练和验证集中，1 年、3 年和 5 年生存的 AUC 分别为 0.609、0.634、0.639 和 0.653、0.625、0.648，总的来说，训练集和验证集的所有结果同样揭示了我们四个基因特征的良好预后有效性。

构建用于 GC 预后的 HSPRG 签名。(A)单变量 cox 回归分析(B)在 LASSO 签名(C)预后相关 HSPRG 的 LASSO 系数图中选择最小值作为最佳参数 (λ) 。(D)多变量 cox 回归分析。

(A)风险评分的分布，患者按风险评分的中位数分组。(B)高风险和低风险人群的生存分布(C)高风险和低风险人群的 Kaplan-Meier 分析。(D) 1 年、3 年和 5 年 OS 预测 ROC 图和 AUC 值。

独立数据集GSE84433的验证。(A) GC 患者的风险评分分布(B)高危组和低危组的生存状态分布(C)高危组和低危组的 Kaplan-Meier 分析(D) 1-、3- 和5 年 OS 预测 ROC 图和 AUC 值。

HSPRGs 特征的独立预后价值

之后，通过与其他临床因素（包括年龄、阶段、等级、性别）进行比较，使用单变量和多变量 Cox 回归分析评估风险特征的独立预后作用。等级和 N 阶段签名 **( p < .01,图 5A) 在热图中，这表明 Grade 和 N 阶段与风险评分显着相关。单变量和多变量分析表明只有年龄（HR = 1.024，p <.008；HR = 1.032，p <.001）、阶段（HR = 1.508，p <.001；HR = 1.607，p <.001）和风险评分特征 (HR = 1.169, p < .001; HR = 1.170, p < .001) 是独立的预后风险因素 . 在临床独立的 ROC，风险评分的 AUC 值 (AUC = .609) 高于年龄 (AUC = .587)、阶段 (AUC = .597)、等级 (AUC = .557) 和性别 (AUC = .524)。因此，我们构建的四基因特征在预测 GC 的 OS 方面优于其他临床变量。

临床独立性分析。(A)风险评分与临床因素之间关系的热图（* 表示p <.05，** 表示p <.01，*** 表示p <.001）。(B)和(C)风险评分和其他临床因素的单变量和多变量 cox 分析。

预测的构建。(A) Nomogram 用于预测 GC 患者的 1 年、3 年和 5 年 OS。(B–D)表示列线图预测生存概率与实际生存概率之间关系的校准曲线。(E)签名和临床病理因素的 ROC 曲线和 AUC 值。

预测列线图的构建与验证

在 TCGA 数据集中，基于四基因特征. GC 患者 1 年、3 年和 5 年 OS 的校准曲线相对接近参考线，表明列线图预测与观察到的生存概率之间非常一致. 此外，0.655 的 C 指数也评估了我们诺模图的出色预测性能。

GSEA

GSEA (c2.cp.kegg.v7.4.symbols.gmt) 用于选择在高风险和低风险人群中活跃的各种途径。高危组患者主要富集扩张型心肌病、细胞外基质-受体（ECM-受体）相互作用、粘着斑、肥厚型心肌病（HCM）和血管平滑肌收缩通路。低危组患者主要富集亨廷顿病、氧化磷酸化、过氧化物酶体、蛋白酶体和核糖体通路

GC 患者的免疫治疗反应

使用 TIDE 算法预测免疫治疗反应与风险评分预后之间的关系。微卫星不稳定性存在显着差异（MSI，p = .0058，图 8A) 高风险和低风险人群之间。排除高危组较高，表明低危组患者更可能对免疫治疗有反应。结果得出结论，四基因特征有可能指示 GC 患者的免疫治疗反应。然而，TIDE 没有显着差异

高危和低危人群之间的肿瘤免疫功能障碍和排斥。(A) MSI 的小提琴图。(B)排除的小提琴情节。(C) TIDE 的小提琴图

高危和低危 GC 患者的化疗反应

除免疫治疗外，化疗是目前胃癌治疗的主要辅助治疗。然而，GC患者对化疗药物的耐药性逐渐发展是一个主要问题。因此，选择化疗药物对GC患者进行个体化治疗至关重要。化疗药物敏感性分析显示，高危组患者对硼替佐米、多柔比星、依托泊苷、伊马替尼、拉帕替尼、紫杉醇、雷帕霉素、舒尼替尼更敏感，而低风险组患者对 BIBW2992、二甲双胍、甲氨蝶呤和索拉非尼更敏感 . 然而，需要进一步的实验来验证这些结果。

化疗药物敏感性分析。(A–H)药物在高危人群中更敏感。(I–L)药物在低风险人群中更敏感。

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