要长寿得躺平？《Cell》子刊：自噬才是干细胞抗衰唯一的路

在人们寻求抗衰之法的路上，有很多方法都指向干细胞，如重编程和干细胞注射，干细胞就这样在不知不觉中站上了抗衰舞台的中心。

然而，这些讨论都集中在如何让其他细胞变成干细胞或是如何靠外力增加体内的干细胞，细胞中的“长寿老人”干细胞本人却好似被大家遗忘，很少有人关注如何让衰老的它重获年轻。

不过主角终究是主角，终于迎来了自己的峰回路转。近日，来自加州大学圣地亚哥分校的研究人员在《Cell》子刊上发表了一篇文章，介绍了他们的新发现：造血干细胞以一种意想不到的方式清除错误折叠蛋白，维持蛋白质稳态，对抗衰老。

这条途径的活性会随着衰老下降，如果说能够消除衰老对这条通路的影响，那么让造血干细胞保持年轻指日可待。

人类抗衰拥有最新更新的“十二大衰老标识”作为指南，帮助我们寻找干预衰老的靶点。干细胞也有关注的衰老干预靶点，不过可不是和它长得最像的“干细胞耗竭”，而是“蛋白质稳态失衡”。

人体内的细胞在工作时会产生大量的蛋白质，这些蛋白质就和工厂里的流水线生产一样总会有残次品。残次的错误折叠蛋白累积就会导致蛋白质稳态失衡，使细胞衰老。

造血干细胞作为负责产生血液和免疫细胞的重要物质，如果发生衰老，就会导致血液和免疫系统疾病，例如贫血、血液凝固和癌症。所以为了保证细胞正常工作，一定要及时清除那些错误折叠细胞。

关于清除错误折叠蛋白的方法，包括胚胎干细胞在内的很多细胞都是利用蛋白酶体清除错误折叠蛋白。然而，研究人员发现，造血干细胞这类的成体干细胞中蛋白酶体活性很低，这条路根本走不通。

通过实验，研究人员找到了一条新的抗衰路径——聚集体自噬。造血干细胞利用一种叫Bag3的蛋白将错误折叠蛋白运输到聚集体中，聚集体就像笼子一样把这些蛋白关在其中，让它们无处可逃。然后，聚集体会进行选择性自噬，降解这些错误折叠蛋白。

这种将错误折叠蛋白储存在静止细胞的聚集体中的方式，对于造血干细胞来说好处多多。

首先，聚集体就像是一个相对封闭的仓库，可以缓存各种物质，让它们不会在细胞中乱跑，可以在造血干细胞需要时再拿出来使用。

其次，聚集体中缓存了蛋白降解产生的氨基酸，减少了造血干细胞对进口氨基酸的依赖，从而使它对营养可用性的波动不那么敏感。

除了上述这些好处之外，造血干细胞天生的环境好像也是为了这条通路而生的一样。

研究人员发现，造血干细胞（HSC）在稳态下表现出异常高的自噬活性。对比一众细胞，造血干细胞中代表自噬小泡的RFP染色结果是最高的。

图注：造血干细胞在体内表现出了高水平的自噬。

有趣的是，造血干细胞的这种自噬潜能并不固定，具有高度可塑性，它可以在无通量、低通量和高通量自噬状态之间动态转换。

图注：造血干细胞在自噬通量状态之间动态转换

此外，造血干细胞有表达Bag3的优势，Bag3与Bag1的比率比其他每个祖细胞群高2到3倍。Bag3与Bag1同时存在于细胞中，它们相互竞争同一种结合底物，不过两者指向的目的地完全不同。Bag3是聚合体，而Bag1是蛋白酶体。Bag3蛋白多，就能够增加错误折叠蛋白运输到聚集体的比率。

综合上述原因，造血干细胞就这样优先选择Bag3介导的聚集体自噬来清除错误折叠蛋白，维持蛋白质稳态，保持自身的健康长寿。

不过这样优越的天生条件也不代表这造血干细胞就可以高枕无忧，人体衰老会对造血干细胞产生影响，降低这条清除通路的活性。

在这条清除通路上有两个重要节点，一个是用于装载错误折叠蛋白的聚集体，另一个是影响聚集体自噬的自噬通量。如果这二者发生失调，蛋白质稳态就会失衡。

研究人员发现，衰老会导致造血干细胞聚集体丢失，曾经在年轻造血干细胞中随处可见的聚集体在老年造血干细胞中几乎不存在。

图注：（U）老年造血干细胞中聚集体染色图像；（V）幼鼠和老鼠中含聚合体的造血干细胞和髓系祖细胞的频率(n = 21-84)。

没有了聚集体就是没有了装载错误折叠蛋白的笼子，这些无人管束的错误折叠蛋白就会在造血干细胞中聚集，破坏蛋白质稳态。

这时候你可能会问：都已经到这个时候了，为什么不赶紧选择其他细胞普遍使用的蛋白酶体降解，来清除错误折叠蛋白呢？有总比没有好吧，总不能就这样衰老下去。

可是这样的方式和造血干细胞的工作需求完全不符！

如果通过蛋白酶体降解错误折叠蛋白，这会导致氨基酸立即再循环到细胞质池中。造血干细胞一看到这些氨基酸，就会马上又开始从头合成蛋白质。

这对于快速分裂的祖细胞来说可能是首选，因为它们不断需要氨基酸来支持高蛋白质生物合成需求，但对于依赖于较低蛋白质合成速率的造血干细胞来说可能不是最理想的。

造血干细胞需要维持远长于祖细胞的寿命，它需要“佛系”一点，如果身体里充满合成蛋白质的养料，它就会过度工作，寿命降低。这样的折磨和蛋白质稳态失调也是半斤八两了。

此外，造血干细胞自噬通量还会随着年龄的升高下降，并通过在衰老过程中增加蛋白酶体活性来补偿。这和机体中大部分细胞的普遍现象完全相反。

这两者双重作用，简直把造血干细胞维持蛋白质稳态的路给堵死了，造血干细胞无法反抗，只能接受衰老的事实。

时光派点评

研究人员这一次的发现揭开了造血干细胞维持蛋白质稳态的秘密，这无疑是加深了我们对于造血干细胞衰老的理解。

造血干细胞对于抗衰有着重大意义，如果可以进一步探寻导致造血干细胞内聚集体严重丧失的原因，就可以靶向该机制，从根源上逆转造血干细胞衰老。

—— TIMEPIE ——

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