【PDB-101】2013年11月 结构生物学亮点：G蛋白偶联受体与癌症【搬运·翻译】

    交流失误是癌症的一大特征。正常情况下，我们的细胞们无时无刻不在互相交流，内容包括而不限于决定如何分配资源、确定什么时候该生长以及（必要的话）什么时候该死亡。另一方面，癌细胞的交流系统往往存在致命漏洞，使得它们可以无视正常限制肆意生长，同时自私地掠夺资源。正常细胞转化为癌细胞时可能会有很多与交流相关的分子发生变化，这些分子中就包括GPCR（G蛋白偶联受体，G-protein-coupled receptors）。

癌症调查

    最近，PSI的研究人员检查了各种各样癌细胞的DNA序列，发现GPCR信号转导系统中的问题在癌细胞里相当普遍。我们的基因组编码800多种不同的GPCR，约有五分之一的癌症里都能找到它们的突变。把GPCR的信号传到细胞内的蛋白叫G蛋白，它的突变在癌症中也十分常见。

错误的时间、错误的地点

    有时候，相比于正常细胞，癌细胞中GPCR的表达会发生变化。一个例子是上面展示的叫做CXCR4的家伙（来自PDB条目3odu），它通常不在乳腺细胞表达，却常出现在乳腺癌细胞中。CXCR4的正常工作是调控免疫系统或个体发育过程中发生的细胞运动，然而当在错误的地点表达时，它的功能就成了促进癌细胞的运动，导致癌症转移。

癌症热点

    GPCR的信号转导藉由它跨膜螺旋的微小移动来进行，将来自胞外的信号传递给胞内的一个G蛋白。上述的微小移动可以从上图左侧展示的两个肾上腺素受体结构看出：绿色的是无活性的受体，红色的是激活的受体，而蓝色的是与其结合的G蛋白（来自PDB条目2rh1和3sn6）。图上画成亮绿色和亮红色的那两根螺旋在信号转导过程中构象变化得最显著。最常见的致癌突变（上图右侧结构中青绿色的部分）分布在这两根螺旋相对的表面上，使它们之间关键的相对运动出现问题。右边这个GPCR是人促甲状腺激素受体，与肾上腺素受体长得很像。

杀死信使

    PSI的调查显示，G蛋白中最常见的致癌突变位处它α亚基中的核苷酸结合位点。下图（来自PDB条目1cul）展示了两个常见的突变位点（亮红色）。正常的G蛋白兢兢业业地按照结合的核苷酸种类决定自己是“开”还是“关”，然而一旦撞上这几个看来不起眼的小突变，它就变成了脱缰的野马。要想细瞧G蛋白与其他蛋白的相互作用，请前往原网页查看可互动的JSmol文件。

G蛋白与腺苷酸环化酶（PDB条目1cul）

    这个结构包括一个G蛋白的α亚基（粉色）与正和它结合着的靶标，腺苷酸环化酶（蓝色）。G蛋白结合的核苷酸为绿色。注意G蛋白身上那两个亮红色的氨基酸，它们是核苷酸结合位点的一部分，在有些癌细胞中突变成了别的东西。

    结构生物学亮点GPCR系列第二弹来喽！（误）本来我想翻个具体的受体的，当我在纠结是翻腺苷受体、胰高血糖素受体、CCR5、CXCR4还是P2Y受体时，突然发现这一篇在目录上就在第一弹后面，于是乎我愉快地把这篇翻了。预计下一篇会是胰高血糖素受体。（话说回来，结构生物学亮点讲了胰高血糖素受体，而月度分子讲了胰高血糖素。）

    话说GPCR家族人丁兴旺，活跃在各种生理过程中，与癌症的关系虽明确却相当复杂。虽说我们目前已经揭示出来的恐怕连冰山一角都不到，但有趣的发现也不少——这是生物学的一贯操作了。在这里我想稍微聊聊一个我最近才知道的很小的GPCR亚家族，名字叫PAR，全称蛋白酶激活的受体（protease-activated receptors）。光从名字来看这一小家子就不像是什么正经GPCR，而实际上它们的确怪异得很，在不少方面都与经典的GPCR们迥然不同。顾名思义，它们的激活依赖于蛋白酶在特定位点的切割，一经酶切激活便永远保持活性。在这方面，它们倒不太像GPCR而更像是某些酶（比如胰蛋白酶）的酶原，在切去一部分肽链后就从无活性的前体变成持续激活的酶。活化它们的酶是游离于胞外基质中（且往往是肿瘤微环境中常驻成员的）的小型丝氨酸蛋白酶，比如说PAR中的典例PAR1和它的两个弟弟PAR3、PAR4需要凝血酶的切割来激活，而PAR2则需要其他类似胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶的切割来活化。此外，PAR1还能被纤溶酶和基质金属蛋白酶-1的切割激活。对PAR1的研究发现，它的N末端区域被凝血酶不可逆地切割后，新N末端形成的结构就像一个配体一样结合于受体之内，从而使受体激活，只不过这“配体”不可能扩散走（真·自给自足）。活化的PAR1可以激活Gq、Gi、G12/13等G蛋白，产生的后续影响包括激活RhoA相关的信号通路、提高胞内钙浓度、激活MAPK等相对常规的操作，也有像蹲在内体膜上借泛素和TGFβ激活的激酶-1结合蛋白这二位之力为p38 MAPK传信的奇怪操作。这些东西跟肿瘤的关系相当明确，但人们对其中细节近乎一无所知。毕竟刚知道不久，我对这些奇奇怪怪的小家伙并不是特别了解（还好学界了解得也不是太多），就不扯那么多了。如果你对PAR亚家族感兴趣的话，可以去https://doi.org/10.3390/ijms19071886了解一下。

    因技术与能力限制，请前往原网页以查看原文中所有超链接以及可互动的JSmol文件。

    强烈推荐去PDB-101官网查看原文，顺便探索一下这个干货满满的科普平台。

作者：David S. Goodsell

原文网址：https://pdb101.rcsb.org/learn/structural-biology-highlights/g-proteins-and-cancer

结构生物学亮点目录：https://pdb101.rcsb.org/learn/structural-biology-highlights/index

PDB-101首页：https://pdb101.rcsb.org

RCSB PDB首页：https://www.rcsb.org

封面出处：Mezzapelle, R., Leo, M., Caprioglio, F., Colley, LS., Lamarca, A., Sabatino, L., Colantuoni, V., Crippa, MP., and Bianchi, ME. CXCR4/CXCL12 Activities in the Tumor Microenvironment and Implications for Tumor Immunotherapy. Cancers 14, 2314 (2022). DOI: 10.3390/cancers14092314

封面里的GPCR是正文中出现过的CXCR4，将来我们还会在结构生物学亮点的正文里见到它。