【翻译转载】科学家使用雄性细胞来源的卵子创造出有两个父亲的小鼠

这篇报道转载自卫报，原文链接：https://www.theguardian.com/science/2023/mar/08/scientists-create-mice-with-two-fathers-after-making-eggs-from-male-cells

哺乳动物双父生殖的研究将为人类不孕症的新疗法铺平道路

科学家通过从雄性细胞中诱导出卵细胞，培育出具有两个亲生父亲的小鼠，这一进展为生殖生物学开辟了全新的可能性。

这一进展最终可能为治疗严重的不孕症铺平道路，并展示了在未来，同性伴侣也能够共同生育孩子的诱人前景。

“这是第一个用雄性细胞诱导出哺乳动物卵细胞的案例，”在日本九州大学领导这项工作的 Katsuhiko Hayashi （林克彦）说，他是生殖细胞体外分化领域的国际知名先驱。

（他确实是一位业界大牛，这项研究（1）就是他的团队完成的，他们实现了完全在体外，利用诱导多能干细胞分化出了成熟的卵细胞，并且这些诱导出的卵细胞可以让健康小鼠诞生。）

Hayashi 于周三在伦敦弗朗西斯克里克研究所举行的第三届人类基因组编辑国际峰会上介绍了这一进展，他预测，从男性皮肤细胞诱导出有功能的成熟人类卵子的技术，在未来十年里就有可能会实现。其他人则认为这个预测过于乐观了，因为科学家们至今尚无法从女性细胞中诱导出具有功能的人类卵细胞。

此前，已经有科学家实现了，通过一系列精巧的步骤（包括基因编辑），培育出理论上拥有两个亲生父亲的小鼠（2，这是很久以前做的关于提到的这项研究的一个短科普，也有详细一些的文字版介绍）。 然而，这是第一次从雄性细胞中培养出成熟卵子，这标志着一次重大的技术进步。 Hayashi 的团队现在正试图在人类细胞中重复这一过程，尽管将实验室培育的卵子应用到临床会遇到很大的障碍，包括确定它们的安全性。

“纯粹就技术而言，在人类细胞中做到这件事，在十年之内是有可能实现”他说，并补充说，他个人会很乐于看到这项技术被应用到临床，让两个男人生下他们的孩子，前提是这项技术要被证明是安全的。

“我不知道它们是否可以用于辅助生殖，”他说。 “这不仅仅是个科学问题，也是涉及到社会伦理的问题。”

这项技术还可以用于治疗某些严重的不孕症，例如患有特纳综合症的女性，这些患者存在部分或整条X染色体的缺失，Hayashi 说这项应用是这项研究的最初动机（我信你个鬼）。

也有一些人认为，要将该技术应用到人类细胞可能会非常困难，因为人类卵子的成熟需要更长的时间，让卵子在体外发育到成熟，可能会增加细胞产生基因突变的风险。

哈佛医学院院长乔治戴利教授对这项工作的评价是“令人着迷”，但他补充说，过去的其他研究表明，在实验室中从人类细胞培育出生殖细胞比培育小鼠的细胞要困难得多。他说，“以我们目前对人类配子发生过程中独特的生物学过程的了解，还不足以让我们实现Hayashi 在小鼠中完成的极具挑战性的工作。”

这项研究目前已经被提交到一家顶尖学术期刊上（没错，就是Nature），它通过一系列复杂的操作，将携带男性 XY 染色体组合的皮肤细胞转化为与女性相同的XX版本的卵子。

男性皮肤细胞被重新编程为干细胞样状态，以产生所谓的诱导多能干细胞（iPSC）。这些细胞的Y染色体随后被删除，并被从另一个细胞中“借来”的X染色体取代，以产生具有两条相同X染色体的iPSC。

（但是根据我在另一篇nature上刊载的评论文章中读到的描述（3），这段报道是有误的。他们筛选到了自发出现Y染色体丢失的细胞，然后再利用诱变剂筛选到了X染色体发生自发复制的细胞。卫报记者的科学素养有些堪忧啊……）

“这里的技巧，最大的技巧，就是X染色体的复制，”Hayashi 说，“我们想努力尝试建立一个让X染色体复制的体系。”

最后，细胞在卵巢类器官中培养为成熟卵子，这是一种旨在还原小鼠卵巢内部环境的培养体系。当这些卵子与正常精子受精时，科学家们一共获得了大约 600 个胚胎。他们将这些胚胎被植入代孕母鼠体内，最终生下了7只小鼠幼崽。只有大约1%的效率低于雌性细胞来源的诱导卵子所可以达到的效率，也就是大约5%的活产率。

不过值得一提的是，这些小鼠看起来很健康，寿命也正常，他们成年后还继续生育下一代。 “他们看起来不错，看起来成长正常，他们当上了父亲，”Hayashi 说。

他和同事们现在正试图用人类细胞重复这项成果。

在加州大学洛杉矶分校从事生殖细胞体外诱导研究的阿曼德克拉克教授表示，将这项工作转化到人类细胞将是一个“巨大的飞跃”，因为迄今科学家们尚未成功从女性细胞中诱导出成熟的卵细胞。

科学家们目前只能诱导出人类卵子的前体细胞，这些前体细胞会在进入减数分裂之前就停止发育，而减数分裂是成熟卵子和精子形成所需的关键步骤。 “我们目前正处于这个瓶颈，”她说。“接下来的工作是一项艰巨的挑战。但是度过这个难关或许会需要10年甚至20年。”

参考文献：

1. https://doi.org/10.1126/science.abe0237

2. https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.09.004

3.  https://doi.org/10.1038/d41586-023-00717-7