刘宝东教授：肺癌领域的重要研究进展

编者按：肺癌是世界上常见恶性肿瘤，是癌症相关死亡的主要原因。近年来，随着麻醉技术的完善、手术器械的改进、手术技巧的提高和围术期管理的进步，肺结节、肺癌的诊治已经到了精准的时代。那么，肺癌治疗有哪些重要进展？另外，还面临着哪些挑战？医悦汇【学术交流】栏目特邀首都医科大学宣武医院刘宝东教授进行阐述，以供交流。

专家简历

刘宝东 教授

首都医科大学宣武医院胸外科主任医师、教授、硕士研究生导师

中国医药教育学会肺癌医学教育委员会副主任委员

中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会委员

中国医疗保健国际交流促进会肺癌防治分会常委

国家卫健委能力建设和继续教育肺癌专业委员会委员

1  学科发展方向

一站式管理

在胸外科领域打造胸腔镜、气管镜、CT三大技术平台的肺癌一站式管理模式，胸外科医生独立完成CT或气管镜引导下的肺穿刺活检、淋巴结穿刺活检、术前辅助定位、肿瘤热消融以及经胸腔镜的肺活检、淋巴结活检、肺切除手术等。

全程化管理

在肿瘤学领域打造以患者为中心的全程化管理模式，即以外科为主的综合治疗，包括新辅助和辅助治疗，通过MDT为肺癌患者提供最佳的个体化精准治疗。

2 肺切除范围

两项大型前瞻随机对照多中心临床研究证实，对于T1bN0M0期NSCLC可以采用亚肺叶切除，包括肺段切除术。但是需要术中明确前哨淋巴结是否阳性以及切缘是否足够。

3  杂交手术

针对磨玻璃结节型多原发肺癌可以采用杂交手术，即胸腔镜肺切除联合肿瘤热消融。但是哪些人群或病灶适合那种技术手段尚存在争议。

4  围术期辅助治疗

关于NSCLC完全切除术后辅助放疗的前瞻随机对照临床研究LungART试验和PORT-C试验已经证实，pⅢA-N2期完全切除术后NSCLC患者接受三维调强适形/辅助放疗可以降低纵隔复发率，但总生存没有获益。因此目前研究的重点放在了系统治疗（化疗、靶向药物治疗和免疫治疗）上，看能否降低复发转移率，提高治愈率。2008年，LACE（lung adjuvant cisplatin evaluation）对五项随机对照临床试验进行了Meta分析，共4584例患者，中位随访5.2年，所有患者的5年绝对生存率为5.4%，风险比（hazard ratio，HR）=0.89（95％CI 0.82～0.96；P=0.005），5年无病生存期（DFS）提高了5.8％。这种获益与分期有关：IA期患者的OS有所降低（HR=1.41，95%CI：0.96–2.09）。Ⅰb期没有显著改善为0.93（HR=0.93，95%CI：0.78–1.10），Ⅱ期的OS有所改善（HR=0.83，95％CI：0.73～0.95），Ⅲ期的OS有所改善（HR=0.82，95％CI 0.72～0.94 ）。

1、新辅助免疫治疗

CheckMate 816研究是一项全球多中心开放标签随机对照Ⅲ期临床研究，ⅠB-ⅢA期可切除NSCLC患者随机接受3周期纳武利尤单抗+含铂化疗或单纯含铂化疗新辅助治疗，按1:1随机，结果显示，免疫治疗组（3个周期）和化疗组（3个周期）患者治疗后接受手术的比例为83.2% vs. 75.4%；免疫治疗组的中位EFS和pCR率均显著优于化疗（组31.6个月vs.20.8个月，HR=0.63，P=0.005；24.0% vs. 2.2%，OR=13.94，P＜0.001）；与PD-L1表达成正比（≤1%：17%，≥1%：33%）；两组2年OS率分别为83%和71%，相差12%；总体耐受性良好。

2、辅助免疫治疗

IMpower010研究是一项全球多中心开放标签随机对照Ⅲ期临床研究，ⅠB-ⅢA期完全切除NSCLC患者术后接受至多4个周期含铂化疗，按1:1随机，接受阿替利珠单抗（16个周期或12个月）或最佳支持治疗，结果显示，中位随访32.2个月，在所有Ⅱ-ⅢA期PD-L1≥1%人群中，两组DFS分别为未达到vs 35.3个月，显著降低34%的复发风险（HR=0.66，P=0.0039）；在所有人群中，两组DFS HR=0.79，P=0.020；在ⅠB-ⅢA期人群，两组DFS HR=0.81，P=0.040。两组3年DFS率分别为55.7%和49.4%；在PD-L1≥1%的Ⅱ-ⅢA期病人中，两组3年DFS率分别为60.0%和48.2%；两组3年OS率分别为82.1%和78.9%，两组5年的OS率分别为76.8%和67.5%，提高了近10%；在PD-L1≥50%患者中观察到最大程度的DFS获益（HR=0.43，95%CI：0.27-0.68），5年OS率达到84.8%；总体耐受性良好。

KeyNote-091研究是一项全球多中心三盲随机对照Ⅲ期临床研究，主要评估帕博利珠单抗对比安慰剂联合或不联合化疗作为完全切除后ⅠB-ⅢA期NSCLC患者辅助疗法的疗效和安全性差异。按1:1随机，接受帕博利珠单抗（18个周期或12个月）或安慰剂治疗，结果显示，中位随访35.6个月，在整体人群中，两组中位DFS分别为53.6个月vs.42.0个月（HR=0.76，P=0.0014）；在PD-L1≥50%的人群中，两组中位DFS HR=0.82，P=0.14）；总体耐受性良好。

KeyNote-091研究与IMpower010研究最大的区别在于即使不进行标准化疗，术后患者仍能从免疫治疗中获益。

3、围术期免疫治疗

NADIM Ⅱ研究是一项随机开放标签Ⅱ期临床研究，首个评估纳武利尤单抗联合紫杉醇+卡铂或单纯化疗3个周期新辅助治疗可切除的ⅢA期NSCLC患者，术后再接受纳武利尤单抗辅助治疗或观察，按2:1随机，结果显示，两组接受手术的比例分别为93%和69%；两组pCR率分别为36.8% vs 6.9%（OR=7.88, 95%CI：1.70-36.51；P=0.0068），与PD-L1表达成正比（≤1%：15%，1-49%：41.7%，≥50%：61.1%，p=0.007）；MPR率分别为52.6% vs 13.8%，ORR率分别为75.4% vs 48.2%；两组24个月PFS率为66.6% vs. 42.3%，中位PFS分别为未达到和18.3个月（HR=0.48，P=0.025）；两组24个月OS率为84.7% vs.63.4%，中位OS均未达到（HR=0.40，P=0.034）；总体耐受性良好。NADIM Ⅱ研究是第一项证明围术期免疫联合化疗为可切除ⅢA期NSCLC患者带来OS获益的临床研究。

以上结果提示，Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者OS可以从围术期辅助免疫治疗中提高10%；需要说明的是，尽管第7版肺癌分期的ⅠB（肿瘤≥4cm）可以获益，但是，在第8版肺癌分期中属于ⅡA期。新辅助免疫治疗pCR率可能与PD-L1表达成正比，而辅助免疫治疗pCR率可能与PD-L1表达无关。

5  寡转移性NSCLC的治疗

随着分子靶向药物治疗和免疫治疗的飞速发展，寡转移性NSCLC包括寡复发和寡进展病灶的局部治疗（包括手术、SBRT和肿瘤热消融）或系统治疗后的局部巩固治疗越来越受到重视，相关研究也正在进行中，比如 LONESTAR研究（免疫+/-局部巩固治疗）、NORTHSTAR研究[EGFR（+）靶向+/-局部巩固治疗]、BRIGHTSTAR研究[ALK（+）靶向+/-局部巩固治疗]、NRG-LU002（系统治疗+/-局部巩固治疗）等。相信，MDT模式下的寡转移性NSCLC的近远期疗效会得到显著改善。

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