卡博替尼联合阿替利珠单抗冲击晚期HCC一线，OS落败索拉菲尼
近期在整理肝癌的相关研究数据，发现一项全球III期大样本研究: COSMIC-312试验（NCT03755791），即卡博替尼联合阿替利珠单抗应用于既往未经治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者，与索拉非尼单药组和卡博替尼单药组进行对比，最终结果是失败的，联合治疗组并没有改善OS。而这项研究，之所以引起我的注意，就是可以解决我粗浅的一些认知。
一、谁获益，谁推动
在你看到这种试验设计的时候，你会认为是哪家企业发起的呢？毫无疑问，是卡博替尼的厂商 Exelixis, Inc. 卡博替尼已经获批晚期HCC二线适应症，前移到晚期HCC一线，攫取更多市场份额，是可以预见的商业布局。但单药对比索拉菲尼，信心肯定是不强的，毕竟真正意义上打败索拉菲尼一线统治地位的方案是罗氏的“T+A”方案，即阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗。较为稳妥的选择，自然是联合阿替利珠单抗，二打一。那我们看具体的试验方案也是如此：
COSMIC-312试验参与者被随机以2:1:1分为三个治疗组：
卡博替尼（40 mg，每日一次）+阿替利珠单抗（1200 mg，每3周）；
索拉非尼单药（400 mg每日两次）；
卡博替尼单药（60 mg，每日一次）。
最终的结果是令人失望的，研究共筛选1283例患者，432例被纳入卡博替尼+索拉非尼组；217例纳入索拉非尼单药组；188例被纳入卡博替尼单药组。双药联合组（n=432）的mOS为15.4个月（96%CI：13.7~17.7），索拉非尼单药组的mOS为15.5个月（96%CI：12.1~未评估）。HR 0.90；96%CI：0.69~1.18；P=0.438）。
二、HBV感染导致的HCC更免疫获益？
与试验队列设计相比，我更关注的是其分层因素里有涉及病因，而我对于不同病因导致的HCC患者的免疫获益情况的不同，之前有过多篇文章的阐述。
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我粗浅的认知中是为何全球的研究很多失败的，但在亚洲人群，尤其是中国亚组的数据，要明显高于其他亚组的数据呢？中国的HCC患者主要是乙肝病毒感染导致，在我国乙型病毒性肝炎相关肝癌占总病例数的75%～90%，在乙型病毒性肝炎相关肝癌的疾病进程中存在免疫失调机制，其中PD-1和CTLA-4等免疫抑制因子过表达引起T细胞失活，参与了病毒感染慢性化，肝炎自限性发展及肝癌发生、发展等诸多过程。可能更会从免疫治疗中获益。
那这种情况，在COSMIC-312试验中也是如此。虽然整体OS数据是失败的，但在ITT人群的HBV亚组（n=191），卡博替尼+阿替利珠单抗组和索拉非尼单药组的mOS分别为18.2个月和14.9个月（HR 0.53；95%CI：0.33~0.87）；在HCV亚组（n=203），两组的中位OS分别为13.6个月和14.0个月（HR 1.10；95%CI：0.72~1.68）；在非病毒组（n=255），两组的中位OS分别为15.2个月和未达到（HR 1.18：95%CI：0.78~1.79）。
三、免疫联合抗血管靶向药无法OS获益？
LEAP-007肺癌试验失败的启示(肝癌篇）一文有说到过，免疫联合靶向在初期的缩瘤效果是非常明显的，但在长期生存获益上不一定能够取得。这就导致目前正在研究中的免疫联合抗血管生成药物的尴尬处境。COSMIC-312试验也是如此。
参考文献
1. Exelixis announces final overall survival results from phase 3 COSMIC-312 trial of cabozantinib in combination with an immune checkpoint inhibitor in patients with previously untreated advanced liver cancer. News release. Exelixis, Inc.; March 14, 2022. Accessed March 15, 2022. https://bit.ly/3i7KP6v.
2. Kelley RK, Yau T, Cheng A-L, et al. doi:10.1016/j.annonc.2021.10.008
3. CellMol Immunol,2016,13(3):267-276. DOI:10.1038/cmi.2016.3.
4. IntJMol Sci, 2017, 18(7):1517. DOI:10.3390/ijms18071517.
