对于普米斯生物一直是重点关注的企业，双抗领域的潜在竞争者，又是刘晓林博士创业的企业，自然创业伊始就自带光芒。此次被外界所熟知是因为与德国企业BioNtech的战略合作。翻看了既往写的很多文章，里面有涉及到BioNtech，也想勾勒出这家企业的布局。

携手普米斯生物

2023年7月20日，普米斯生物（简称“普米斯”）宣布与BioNTech达成战略研究合作、项目引进选择以及全球许可协议。

根据协议条款，BioNTech将获得普米斯用于治疗恶性肿瘤的一款临床前研究阶段双特异性抗体和一款临床研究阶段单克隆抗体的全球独家选择权。此外，普米斯将多个在研临床前纳米抗体项目专属授权给BioNTech，并根据其需求提供指定靶向纳米抗体开发服务。

相应地，普米斯将获得BioNTech提供的预付款，并在BioNTech选定临床前研究阶段双特异性抗体后获得临床研究、注册和商业里程碑付款以及单位数的分级销售提成。

巧合的是，普米斯生物技术的英文为BIOTHEUS与BioNTech有着异曲同工之妙。本人也密切关注普米斯生物的pipeline。

抗体产品管线

基因治疗/细胞治疗产品管线

上述的抗体类产品管线多聚焦在双抗赛道，比较关注的是4-1BB+CLDN18.2（PM1032）这款，其他的靶点组合想像空间相对较少。而EGFR+cMET（PM1080）这款产品还在早期阶段，强生的EGFR+cMET（Amivantamab ）已经依托I期临床数据获批上市，逆袭超越是很难的。更何况追踪到阿斯利康已经开始布局双抗ADC：EGFR/c-Met ADC。

阿斯利康布局EGFR/c-Met ADC，对标强生埃万妥单抗

2023年3 月 9 日，据 CDE 官网显示，阿斯利康 EGFR/c-Met 双靶点 ADC 国内申报临床（受理号：JXSL2300048）。

AZD9592 为阿斯利康基于自有 ADC 平台开发的一款 EGFR/c-Met 双靶点 ADC 药物 ，而非外部合作，采用新型拓扑异构酶1载荷，旨在解决奥希替尼耐药问题。

对于抗体类产品线的扩充，不仅局限于双抗，也关注到潜在创新单抗，例如CTLA-4单抗。

携手昂科免疫

2023年3月20日，BioNtech宣布与OncoC4（昂科免疫）达成合作协议，引进后者的新一代CTLA-4抗体ONC-392。根据协议，BioNtech支付2亿美元预付款，以及里程碑金额和双位数比例的销售分成。

ONC-392是新一代抗CTLA-4单克隆抗体，它通过独特的机制使CTLA-4在胞内外循环而不是降解CTLA-4分子，从而减少CTLA-4耗竭引起的免疫疗法相关毒性，同时增强其治疗有效性。

携手映恩生物

2023年4月3日，BioNTech宣布与映恩生物达成合作协议，引进后者两款ADC新药的大中华区外全球权益。BioNtech将支付1.7亿美元预付款、超15亿美元里程碑金额，以及一定比例的销售分成。

映恩生物产品管线

两款药物分别为DB-1303与DB-1313，DB-1303为映恩生物自主研发的HER2 ADC，目前正在II期临床。另一款ADC DB-1313的靶点尚未公开。

看来，火热的ADC赛道，也是众多企业期望有所布局的领域。携手合作国内Biotech企业，也足见ADC领域国内有些企业技术是国际有所认可的。

携手再生元

2022年3月8日，BioNTech宣布扩大与再生元的战略合作，以推进公司的重磅产品BNT116（mRNA疫苗）与Libtayo (西米普利单抗, PD-1单抗) 的联合方案，用于晚期非小细胞肺癌的疗效探索。

上一次两家企业的合作可以追溯到2020年7月31日，BNT111（mRNA疫苗）与Libtayo联合方案用于黑色素瘤的研究探索。此次是进一步扩大合作，布局的还是全球发病率高的非小细胞肺癌领域，足见BioNTech公司对于其研发的mRNA疫苗联用免疫疗法的信心。

由此可见，mRNA肿瘤疫苗联合PD-(L)单抗的研究方案，正在临床中快速推进。

接下来，我们具体看下不同组合方案目前披露的有效性数据和作用机制。

BNT111

BNT111为BioNTech进度最快的研发管线，适应症为晚期黑色素瘤。BNT111是一款编码NY-ESO-1、Tyrosinase、MAGE-A3、TPTE等4种肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen，TAA）的mRNA疫苗，递送载体为脂质体（liposomal，LPX），通过静脉注射的方式输入病人体内。

来自Sahin et al, Nature 2020

剂量递增1期临床试验(Lipo-MERIT试验，NCT02410733)，共入组了56名患者，其中30名患者接受BNT111单独治疗，26名患者接受BNT111与PD-1单抗的联合治疗。

来自Sahin et al, Nature 2020

联合治疗组有6例患者CR，2例SD，9例PD，优于BNT111单药组。另外，数据显示BNT111疫苗安全性良好。最常见的副作用为轻微至中等程度的发热和感到寒冷，但通常在接受治疗后的24小时内即可缓解。

来自Sahin et al, Nature 2020

至于为何联用组疗效要显著优于单药组，研究人员进一步使用了IFN-γ ELISpot技术对患者体内CD4+ T细胞和CD4+ T细胞识别抗原的能力进行了检测。结果显示，患者体内的T细胞在疫苗输注之后至少获得了特异性识别NY-ESO-1、Tyrosinase、MAGE-A3、TPTE其中至少一种抗原的能力。由此，BNT111联用PD-1单抗，能够有效激活免疫细胞。

——起底BioNTech公司——

BioNTech公司主要起家于与辉瑞公司合作研发的P药的大卖特卖才有如此豪气全球买买买。

Paxlovid

早在2002年，为了应对SARS病毒（SARS-CoV-1），辉瑞公司就开始尝试研发3CL蛋白酶抑制剂，并发现其研究的产品PF-00835231，在体外实验中，它能够强力抑制SARS-CoV-1的3CL蛋白酶活性。3C样蛋白酶（3CLpro）又称主要蛋白酶（Mpro），由306个氨基酸组成，可进一步切割新冠多聚蛋白，从而产生解旋酶、RNA依赖的RNA聚合酶等相关复制元件，在病毒增殖和组装中具有重要作用。天然的3CLpro单体由三个结构域组成，两个单体相互作用形成包含底物结合位点的口袋结构。活性中心位于结构域I和II之间的缝隙中，催化位点为145位的Cys和41位的His。

SARS-CoV-2 Mpro的三维结构 

SARS病毒和新冠病毒的3CL蛋白酶在与底物结合的位点上具有100%的序列同源性，这意味着它也很可能对新冠病毒的3CL蛋白酶具有强力的抑制效果。辉瑞在PF-00835231的基础上进行了结构修饰，并做成口服药物，由此推动Paxlovid进入临床。2023年3月27日，BioNTech公布了其2022年全年营收为187 亿美元，几乎全部来自疫苗销售。但BioNTech表明，2023年新冠疫苗销售额预计“大幅下降”，下降幅度约为70%。

20条在研管线中，16款产品布局在肿瘤领域，4款为传染病疫苗。预计最快3年后，其公司首款肿瘤学产品有望上市。

BioNTech管线 来源：BioNTech官网

无论如何，不管怎么来的钱，全球布局中能够选中国产企业的在研产品，也侧方面验证了国内生物医药领域的实力，也在此祝福真正创新型企业能够获得时代的奖赏。