protac技术/蛋白水解靶向嵌合分子/proteolysis-targeting chimeras

蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTACs)通过连接基团将靶蛋白配体与E3连接酶配体利用化学键连接,将E3连接酶"募集"到靶蛋白附近,并利用细胞内的泛素-蛋白酶体系统,实现靶蛋白的泛素化标记和蛋白降解.靶蛋白一旦被降解,PROTACs分子便游离出来,参与到下一轮的蛋白结合-降解循环中.

通过靶向靶蛋白的双功能分子，即蛋白水解靶向联合体(Proteolysis-targeting chimeras,PROTACs)，实现靶蛋白的降解，蛋白水解靶向联合体(Proteolysis-targeting chimeras, PROTACs)是一类降解蛋白为设计理念。PROTACs在抑制靶蛋白活性的同时，还能够实现靶蛋白的降解。相比于利用生物学手段敲除蛋白（如RNA干扰等）。

PROTACs 作为一种双功能分子，它通过招募蛋白质水解系统降解。主要包括三个部分，一个部分是靶蛋白的结合基团，也就是靶蛋白的配体，另一部分是降解系统的“招募”单元，将两者连接到一起的连接基团，通常为烷基链或者聚乙二醇链。PROTACs利用泛素-蛋白酶体系统降解途径实现靶蛋白的降解，主要依靠该途径中的E3连接酶对靶蛋白进行泛素化修饰，然后被蛋白酶体所识别被其降解。

SMARCA-BD ligand 1 for Protac dihydrochloride、(rel)-PROTAC ERRα Degrader-1、FKBP12 PROTAC dTAG-13、FKBP12 PROTAC dTAG-7、FKBP12 PROTAC RC32

Gefitinib-based PROTAC 3、Halo PROTAC 1、PROTAC AR Degrader-4、(+)-Biotin-ONP、(+)-Biotin-SLC

(+)-JQ-1、(10-BRomodecyl)phosphonic acid、(2-Pyridyldithio)-PEG2-Boc

PROTAC Linker

蛋白降解靶向嵌合体

双功能小分子PROTAC

PROTAC Linker泛素一靶蛋白的配体

BTK-PROTAC-E3 三元络合物

杂合双功能小分子化合物PROTAC技术

蛋白水解靶向嵌合分子

瑞禧WFF.2022.7