探索霍奇金淋巴瘤治疗的前沿：新药物与联合疗法的突破

霍奇金淋巴瘤占据了所有淋巴瘤病例的10％。大多数患者在接受一线化疗后可以获得治愈，根据SEER数据，从2011年到2017年的五年相对生存率为88％，在早期疾病患者中这一比例更高。但是，复发或难治性疾病患者的比例分别为总患者数的10％-30％和5％-10％。晚期疾病患者（III期或IV期）的复发率为30％。

在过去，复发的霍奇金淋巴瘤通常采用救治化疗后进行自体干细胞移植的标准方法。然而，许多患者不适合接受自体干细胞移植，或者对救治化疗和自体干细胞移植的反应较差。

现在，随着布伦妥昔单抗和免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）等新药物的应用，治疗方案呈现出多样性。

布伦妥昔单抗

在霍奇金淋巴瘤中，几乎所有病例都表达CD30，因此开发了专门靶向CD30的抗体药物布伦妥昔单抗，它携带着一种可以诱导细胞凋亡的抗微管蛋白药物。

引入布伦替单抗改变了霍奇金淋巴瘤的治疗方法，显示出高总体缓解率，低毒副作用的效果。初步研究表明，在复发霍奇金淋巴瘤患者中，布伦妥昔单抗单药治疗具有高达70%左右的治疗反应率，而且毒性相对较低。

在随后的研究中还探索了在移植前的救治阶段使用布伦替单抗。研究结果表明，将布伦妥昔单抗作为第二线疗法在高剂量化疗/自体干细胞移植前使用，可以对患者的疾病进行有效控制，从而减少需要使用多种不同药物进行救治化疗的必要性，并提高完全缓解率，改善移植后的长期疗效。

布伦妥昔单抗+化疗

由于单一布伦妥昔单抗治疗的完全缓解率相对较低，因此研究人员开始探索将布伦妥昔单抗与化疗联合使用的方案。

布伦妥昔单抗+化疗顺序治疗的目标是提高移植前的完全缓解率，从而改善移植后的长期预后。一项单中心的研究采用PET成像适应性策略，在第二线治疗中使用布伦妥昔单抗治疗2-3个周期，然后进行PET评估。根据PET评估的结果，患者被划分为PET阴性或PET阳性，然后分别进行相应的治疗。结果显示，大约76%的患者在布伦妥昔单抗治疗后达到PET阴性状态，且在完成治疗方案的患者中，约有49%的患者只经历了G1/2级神经病变，而没有报告G3级以上的神经病变。

治疗复发性霍奇金淋巴瘤方面，在一项较大规模的多中心研究中，研究人员将布伦妥昔单抗与化疗药物联合使用，获得了较高的完全反应率和治疗反应率。然而，这些联合治疗方案伴随着增加的血液学和非血液学毒副作用，如严重的中性粒细胞减少和血小板减少等。因此，在选择治疗方案时，需要综合考虑患者的个体情况，以及预期的治疗效果和可能的副作用。

免疫治疗

在霍奇金淋巴瘤中，有一种遗传异常——染色体9p24.1的扩增和突变，这导致了PD-1的过度活化。通过抑制PD-1和PD-L1等受体与配体的结合，免疫检查点抑制剂可以阻止免疫系统中的抑制信号，从而激活T细胞的攻击能力，增强机体对癌细胞的抗击能力。

在一项I期试验中，研究人员对23名经过多次治疗的患者（包括移植）进行了纳武利尤单抗治疗。结果显示整体反应率为87%，完全缓解率为17%。另一项II期研究CheckMate 205评估了经过多次治疗的患者的纳武利尤单抗治疗效果，整体反应率为78%，完全缓解率为28%。80名患者中只有一名患者因自身免疫性肝炎而停止治疗，另有两名患者出现肺炎，但对激素治疗有反应。

帕博利珠单抗在复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者中也进行了研究。在II期试验KEYNOTE-087中，报告了整体反应率为72%，完全缓解率为28%，中位持续缓解时间为16.5个月，中位无进展生存率为13.7个月。无论初始治疗如何，使用帕博利珠单抗均可实现持久的和深入的缓解，且副作用程度低。

布伦妥昔单抗+免疫治疗

一项最近的研究中，研究人员将布伦妥昔单抗和纳武利尤单抗联合应用于无法耐受其他治疗或复发的患者。患者在治疗期间达到的总体反应率为85％，完全缓解率为67％。研究还发现，联合治疗后估计3年无进展生存率为77％，而其中的67％患者进一步进行了自体干细胞移植，其3年无进展生存率更高，达到了91％。此外，这种联合疗法在患者中的耐受性相对良好，仅有18％的患者出现需要使用系统性激素治疗的免疫相关不良事件。

参考文献：

Ruixin S, Yifan L, Chuanlong W, et al. Expressing IL-15/IL-18 and CXCR2 improve infiltration and survival of EGFRvIII-targeting CAR-T cells in breast cancer[J]. Biochemical Pharmacology, 2023, 212: 115536.