药物发现管线是一个耗时、昂贵和充满风险的过程，通常需要约10年和20亿美元才能将一种新型药物推向市场。到2022年，已确定的成功药物靶点不到500个。尽管众多候选药物在临床前阶段进行了广泛的优化，但2009年至2018年临床试验的平均失败率达到了84.6%。缺乏临床疗效仍然是导致2期和3期试验失败的关键因素，导致大量经济损失和资源浪费。识别正确的药物靶点对于增加开发临床有效疗法的可能性至关重要。

靶点识别策略：从实验到机器学习

靶点识别可分为三种不同的策略-实验、多组学和计算方法（图2），使用这些方法可以在探索性靶点识别中生成新的治疗假设，从而显著增强我们对复杂疾病的理解。实验方法包括进行湿实验，根据亲和力、基因修饰筛选和比较分析。多组学方法通过分析基因组学、转录组学、蛋白质组学、表观基因组学和代谢组学等各种组学数据集来预测基因-疾病的相关性。最后，计算发现方法通过使用机器学习或基于结构的方法（包括反向对接、药效团筛选和结构相似性分析）有效地识别潜在的靶点。

AI 驱动的靶点识别

近年来，我们见证了从疾病机制的基础研究到患者的临床研究等生物医学数据的激增。虽然已经产生了大量的信息，但数据的增长也给数据分析带来了挑战。鉴于 AI 在处理和解决复杂的生物医学数据网络方面的优势，使用 AI 算法可以揭示数据内的模式和关系，并且可能导致更好地理解和治疗疾病。尽管还处于临床试验的早期阶段，但 AI-衍生药物在临床研究中越来越多地出现，如 GS-0976 治疗非酒精性脂肪性肝炎、EXS-21546治疗实体瘤和INS018_055治疗特发性肺纤维化。

深度学习模型在靶点发现中的应用

近年来，基于机器学习的算法，特别是深度学习方法引起了人们的极大关注，并在制药领域取得了极好的效果。深度学习，也称为深度神经网络，由多个隐藏的节点层组成，通过这些节点以级联的方式依次进行数据处理和特征提取。与传统的机器学习方法相比，最近基于深度学习的架构，如生成对抗网络 (GANs)、递归神经网络和转移学习技术，引起了越来越多的关注，并已应用于医疗保健的各个方面，如从头小分子设计。用公开的多组学数据和文本挖掘，深度学习最近被用于临床需求迫切和未满足的致死性疾病的研究。

为了识别肌萎缩侧索硬化 (ALS) 的治疗靶点，Pun等人结合多种基于生物信息学和深度学习的模型，使用疾病特异性多组学和基于文本的数据进行训练，以优先考虑可药物基因，揭示 ALS 治疗的18个潜在靶点。此外，Fabris等人建立了一种基于深度学习的方法，具有新的模块化结构，通过学习从基因或蛋白质特征中检索到的模式来识别与多种年龄相关疾病相关的人类基因。

使用 AI 生成的合成数据进行靶点鉴定

“合成数据”是指模拟现实世界模式和特征的人工生成的数据。通过利用 AI 算法，可以创建合成数据来模拟各种生物场景，从而使研究人员能够探索和分析更广泛的可能性。例如，在罕见疾病或患者数据有限的情况下，AI可以根据现有的知识和模式生成合成数据。然后，这些合成数据可用于训练 AI 模型，并确定可能被忽视的潜在治疗靶点。此外，AI生成的合成数据有助于解决数据不平衡或偏倚问题。在一些治疗领域，可用数据集中特定患者人群的代表性可能不足，导致靶点识别的挑战。AI 可以生成代表这些代表不足人群的综合数据，允许进行更全面和更具包容性的分析。

为了负责任地验证和控制合成组学数据的质量，可以考虑几个选项。首先，可以进行比较分析以评估合成数据和现实世界数据之间的相似性。这可能涉及统计测量，例如比较分布特征、相关模式或特征水平比较。此外，根据已知的数据（如可用）进行基准测试有助于评估合成数据的准确性和性能。另一种方法涉及进行功能分析，例如在单细胞数据的情况下关注合成数据集中特定细胞类型的表示，以确定合成数据是否捕获生物学知识并表现出一致的功能关系。最后，让领域专家参与并进行严格的同行评审可以提供有价值的见解，并确保用于目标识别的综合数据的适当性和相关性。

靶点选择标准

用于选择药物靶点的标准会极大地影响药物开发的成功。了解疾病背后的因果机制有助于研究人员确定最有可能进行有效疾病治疗的驱动基因和关键通路。除了实验方法，推断靶点和疾病之间因果关系的常用计算方法是基于网络的分析，涉及构建生物网络，捕获不同基因、蛋白质、药物和其他分子实体之间的关系。这些网络可用于根据其中心性和网络内的连通性确定可能与疾病存在因果关系的潜在靶点。

另一个重要的考虑是靶点的成药性-靶点被药物分子调节的能力。影响成药性的因素包括治疗方式、蛋白定位、类别和结构可用性。例如，小分子药物通常用于具有明确结合口袋的靶点（例如激酶），而基于蛋白的治疗更适用于小分子难以处理的靶点。药物靶点的结构信息有助于通过基于 AI 的预测（如AlphaFold）进行药物设计和优化，从而扩大蛋白质结构覆盖范围。还必须通过评估涉及的细胞过程、基因必需性和组织特异性来考虑靶毒性。

高可信度和新靶点之间的权衡

除了因果关系、成药性和毒性外，新颖性是靶点选择的另一个关键因素。基于文本的证据可用于评估给定目标的新颖性和置信度。通过仔细检查获批药物、分子靶点和治疗适应症之间的关系，Santos等人揭示了高可信度靶点占批准药物的大多数，而针对新型首创靶点的药物仅代表一小部分。AI-powered 自然语言处理方法可以通过提取支持性证据来帮助这一靶点选择过程，这些证据将潜在靶点与基于涉及科学出版物、资助和临床试验的大量数据的适应症相关联，为疾病背景下靶点的新颖性和可信度提供可量化的尺度。此外，AI可以通过将高可信度靶点与已知药物连接到尚未研究药物的新疾病上，促进药物的再利用，从而能够为常见疾病和罕见疾病发现具有成本效益且省时的药物。

总结

靶点发现是现代药物发现管线中至关重要的第一步。鉴于人类中只有一小部分潜在的药物靶点被确定，目前迫切需要有效的靶点发现方法。AI 驱动的靶点发现方法可以帮助发现这些疾病的新靶点和通路，为开发更有效的治疗方法铺平道路。目前，AI已经成为靶点发现和药物开发中的有力工具，并且正在彻底改变我们如何识别新型药物靶点和重新利用现有药物。随着 AI 技术的不断进步和研究人员的合作努力，我们可以期待 AI 在加速开发针对广泛疾病的安全有效的疗法，最终改善人类健康。参考文献：

Pun FW, Ozerov IV, Zhavoronkov A. AI-powered therapeutic target discovery. Trends Pharmacol Sci. 2023 Jul 19:S0165-6147(23)00137-2. doi: 10.1016/j.tips.2023.06.010. Epub ahead of print. PMID: 37479540.

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