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网络药理学常见问题汇总——分子对接问题

2023-04-16 13:33 作者:致学网药  | 我要投稿


网络药理学常见问题汇总——分子对接问题

1.文献里槲皮素和受体对接的结合能的绝对值都特别高,自己做出的分子对接的结果绝对值都比较低

答:这个与不同的软件、盒子大小(结合位点)、选取的蛋白有关。可以拿文献里的例子作参考。

 

2.分子对接用的单位是Kcal/mol要不要换成kj/mol

答:可以不用换,1KJ=0.24kcal。由于1cal=4.2J,所以1KJ=1000J=1000除以4.2cal=0.24kcal.

 

3.uniprot里面structure里面也有众多结构如何选择呢?做分子对接受体蛋白PDB怎么确定的呢,看别人论文,各不相同

答:①确定蛋白种属(人的或同源的)②了解更多关于你这个蛋白的功能或结构信息,比如蛋白序列有多长,比如你研究的蛋白长度1000,你总不能选400的吧。③优先选择包含完整口袋的晶体结构的。有些蛋白残基缺失,先不考虑它。④选择含有共晶配体的结构。不少蛋白晶体不仅有蛋白,还会存在核酸、多肽、辅酶、小分子化合物等等很多很多。所以你需要了解你选择的复合物中各个成分都是什么东西,哪些是共晶配体。⑤优先选择共晶配体相似的晶体结构,比如你研究的是山奈酚和EFGR,你就找EGFR里有没有和山奈酚结构相似的晶体。⑥优先选择分辨率高的晶体结构。分辨率高即resolution数值小的。一般来说resolution2A就足够好了,但这也不是最重要的标准,就是推荐一下(搬运)

对于初学者更易上手的方法推荐:1.直接百度 比如AKT1 PDB,会有推荐的PDB及相关文献(浏览器间的问题可能推送有区别,IE国内国外版都可以看看),优先选择分辨率高的晶体结构。分辨率高即resolution数值小的。一般来说resolution2A,也有3A的。多保存几个,做个类似预实验,看与成分结合哪个更好。2.STRING输入基因列表后,点击感兴趣的基因,右侧会有蛋白结构,可以看看有哪些蛋白可供参考,选取和1.一样。3.通过阅读文献,参考文献结合比较好的蛋白,且与自己药物成分还相关的可考虑纳入,建议多参考几个结构,其余与1.同。

 

4.我直接在PDB数据库中搜索AKT1,但它出现的文件和我用1这种方法(第3题)的就不一样。对于这两种方法,我更倾向于第一种,但就是不知道下载哪个文件?

答:阿狸小特工Up主是输入全称搜索,感觉两个步骤是一样的,主要是筛选PDBID的时候很模糊,大都是选择分辨率小于2.5A的,但是文献也有3的,也见有人分享还看残基完整之类的,还有年份,之前选了近几年的,辨率也是1以下的,但是对接出来效果也很差-4左右,看自己情况适当选取。

 

5. 比如我找的这个蛋白质,这些都是它所包含的,怎么选择

答:整体分辨率最小的时候,可能蛋白的结合位点有一些侧链的缺失,所以在考虑分辨率越低越好的情况下,还要查看分辨率特别低的结构它的结合位点是不是所有的残基完好等结合问题3内容适当选择。

 

6.比如说我要下载AKT1pdb文件,就这一步我就有点疑惑,1、我把AKT1输入uniprot数据库中,找到它的序号名,复制到PDB数据库中,但是它有好些个文件,分辨率不同,年份也不同

答:与第3个问题相同。

 

7.分子对接后,最高的结合位点没有氢键,第二氢键,但位点结合能比第一个高,这时结合位点时的能量怎么选择呢?

答:分子对接结果主要看最低结合能,以及结合位置图(包括结合的活性口袋、氢键连接位置等等)。这里最优的结合方式应该是计算结合能最低,结合能的高低与结合位置的构象契合度、疏水作用、氢键连接和范德华力等有关。不过能量最低的构象未必就是最合理的构象,因此结合能最低未必就最合理。配体结合蛋白时候的热力学、动力学性质又极度复杂,而分子对接就是一个虚拟模拟的过程,与实际情况略有差别,这也是分子对接的结果存在许多假阳性结果的原因。很多小分子化合物在计算机模拟的时候结合效果很好,但实际上并没有任何活性。因此,除了看结合能之外,还引入了另一个评价指标,有人认为还应该纳入氢键数量作为评价指标,这也是为什么我们除了看对接结果外,还要返回去看化合物与蛋白间的构象的原因。常见的误区是认为只要没有氢键连接的分子对接结果不好,其实这种看法也是欠妥当的。即便没有氢键连接,只要结合能够低,也是作为小分子与靶蛋白质有结合潜力的证据。

个人建议如果最低结合能足够低(<-7)有无氢键都可以 可视化可以自己画;最低结合能不够稳定(>-5)且与下一个有氢键的相差值不大 考虑选有氢键的 当然也可以选最低结合能 不排斥

 

8.再请问下,pdb选蛋白的时候是最好不好选有突变的吗?

答:一般在PDB选择蛋白的时候需要过滤,选择①人种,选人作为药物对象就选择“human”,②分辨率(REFINEMENT RESOLUTION)为选择3埃以下的,③结构解析方式用“X-ray”④选择测定结构年份较新的结构等等,选择最合适的蛋白即可。一种蛋白由于分辨率和检测手法、分子运动等原因不同,可能会出现多种构象,需要进行判断选择,一般并不会出现“突变”这种情况。如果研究某种经过定点突变的未被PDB数据库收录的蛋白,可以先在sequence search那里用序列查找,没找到则需要通过其他方式进行构建蛋白结构。

 

 

9.请问安装MGLTools出现这种为什么呀


答:(1)安装包放倒磁盘根目录就好了。是你点开的文件,要放倒磁盘根目录。不是安装到根目录。(2)安装目录注意只使用英文,中文可能会出现乱码或者报错。

 

10.请问用用adt打开大分子的时候为什么会出现报错


答:路径名称中不能出现中文,全部使用英文数字就不会报错。

 

11.请问我在pymolexport image 但是在目标文件夹却没有对应文件,这是为何呢?

答:打开目标文件夹后右下角可以选择选择“所有文件类型”的格式类型,选择需要的类型在重新选择文件即可。实在不行就截图。

 

12.还想问一下,这一步,导入蛋白和药物距离很远,盒子装不下该怎么处理

答:这个没有关系,因为蛋白文件、配体文件和盒子文件需要分别准备,盒子文件只需要大致包含药物结合口袋即可。注意:调节盒子的大小和盒子的位置使得盒子覆盖蛋白的结合口袋就行,不用去覆盖小分子。

 

13.pymol做可视化的时find-polar contacts-to other atoms in object连接的位点没显示是怎么回事

答:没有氢键作用。

 

14.请问这个autodock打开大分子就闪退是不是版本不兼容

答:一.版本的问题 二.路径所有的文件命名是否有中文、空格 三.是否把运行文件与蛋白放入同一个文件夹。


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