靶向MALT1蛋白降解异质双功能PROTAC分子/E3连接酶CRBN-PROTAC技术

蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimeras，PROTACs）通过连接基团将靶蛋白配体与E3连接酶配体利用化学键连接，将E3连接酶“募集”到靶蛋白附近，并利用细胞内的泛素-蛋白酶体系统，实现靶蛋白的泛素化标记和蛋白降解。靶蛋白一旦被降解，PROTACs分子便游离出来，参与到下一轮的蛋白结合-降解循环中，表现出超化学计量比的催化特性。　

 针对Bcl-2家族蛋白，通过设计靶向Bcl-2家族蛋白的PROTACs分子，多轮催化靶蛋白的泛素化及降解，补偿Bcl-2/Mcl-1抑制剂亲和力较弱的缺陷；同时通过与不同靶蛋白分别形成稳定的靶蛋白-PROTAC-E3连接酶三者复合物，实现了选择性降解Bcl-2和Mcl-1蛋白，获得能够靶向PPIs靶点的PROTACs。

构效关系分析结合分子动力学模拟表明了PROTACs分子结构中合适长度和构象的连接基团，可以使不同靶蛋白与E3连接酶分别形成稳定的靶蛋白-PROTAC-E3连接酶三者复合物，从而以一个非选择性的Bcl-2家族蛋白为基础，获得了选择性的Bcl-2家族蛋白PROTACs。

5-endo-BCN-pentanoic acid、5-Ethynyl-2'-deoxyuridine、5-Maleimidovaleric acid、、6-Bromohexylphosphonic acid、6-Maleimidocaproic acid sulfo-NHS、6-Maleimidocaproic acid-PFP ester、6-Maleimidocapronic acid、7-O-(Amino-PEG4)-paclitaxel、7-O-(Cbz-N-amido-PEG4)-paclitaxel

类固醇激素AR的PROTAC

受体酪氨酸激酶ALK的PROTAC

酪氨酸激酶 BRD4的PROTAC

丝氨酸–苏氨酸激酶CDK8-PROTAC

酪氨酸激酶3(FLT3)-PROTAC

蛋白降解靶向联合体PROTAC技术

靶向突变型SHP2-PROTAC小分子

瑞禧WFF.2022.7