受体酪氨酸激酶ALK的PROTAC/PROTAC-抗体偶联物 (PAC) 分子

蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera, PROTAC)是一种双头分子,能够通过诱导选择性蛋白水解来除去不需要的蛋白质。PROTAC由两个蛋白质结合部分组成，一个用于结合E3泛素连接酶,而另一个用于结合靶蛋白。通过结合两种蛋白质,PROTAC将靶蛋白带至E3连接酶,导致靶蛋白的标记(即泛素化),随后被蛋白酶体降解。泛素化涉及三个主要步骤:活化、偶联及连接,分别由泛素活化酶(E1),泛素偶联酶(E2)及泛素连接酶(E3)进行。此连续级联的结果是将泛素与靶蛋白共价结合。泛素化的蛋白质会由蛋白酶体降解。

支链APC经由PROTAC的连接子部分将抗体与PROTAC偶联。支链APC可以被视为抗体-药偶联物(ADC)的类似物,其中,常规ADC中的负载经PROTAC置换,PROTAC经由PROTAC中的连接子与抗体偶联。即,在支链APC中 ,抗体(或其结合片段)经由连接子(L3)与PROTAC经由PROTAC的连接子部分(L')共价连接,而非经由靶蛋白结合部分(A)或泛素连接酶结合物(B)连接。抗体上的共价连接可以在蛋白质部分(例如,恒定区或可变区)上或在碳水化合物(糖部分)上。

2-Bromo-2,2-dimethyl-acetamido-PEG3-acid、2-Hydroxyethyl disulfide mono-tosylate、2-Phthalimidehydroxy-acetic acid、20-(tert-Butoxy)-20-oxoicosanoic acid 、22-(tert-Butoxy)-22-oxodocosanoic acid 、3,4-Dibromo-Mal-PEG2-amine、3,4-Dibromo-Mal-PEG2-amine TFA 

PROTAC

靶蛋白配体、连接子Linker、E3 连接酶配体

PROTAC Linker

蛋白降解靶向嵌合体

双功能小分子PROTAC

PROTAC Linker泛素一靶蛋白的配体

BTK-PROTAC-E3 三元络合物

瑞禧WFF.2022.7