类固醇激素AR的PROTAC/PROTAC小分子诱导融合蛋白BCR-ABL

BCR-ABL是一种结构和功能都产生异常的受体型酪氨酸激酶蛋白,该激酶可以与ATP结合，与ATP结合后BCR-ABL可以为一系列底物蛋白提供结合位点，使底物具有活性，如 GAP、GRB2、SHC、FES、CRKL及 paxilli，底物被BCR-ABL蛋白激活后，底物酪氨酸磷酸化程度提高，高度磷酸化的底物被激活，可以进一步激活下游蛋白的磷酸化，包括下游JAK/STAT、RAS-MAPK 和 PI3K/AKT等信号传导通路。PROTAC技术全称为靶向蛋白嵌合体技术。PROTAC技术与当前小分子激酶抑制剂药相比，靶向不可成药靶点、提高选择性等诸多优势。靶向蛋白水解嵌合技术完成并适用靶蛋白的降解。

方法:通过对靶向BCR-ABL的 PROTAC小分子的设计和活性筛选，寻找在体外呈现增殖抑制活性和蛋白降解活性的小分子。验证 PROTAC小分子诱导 BCR-ABL与VHL连接酶的三元复合体形成，及其对BCR-ABL的BCR-ABL突变体的降解效果。PROTAC小分子体内蛋白降解活性和抗CML活性。

结果:靶向BCR-ABL的PROTAC小分子的设计和活性筛选。以ABL激酶抑制剂 Dasatinb和E3泛素连接酶VHL配体(VHLIl)为基础加以不同linker 相连，设计合成了一系列靶向BCR-ABL的PROTAC小分子。通过对该系列 PROTAC小分子进行筛选。

3,4-Dibromo-Mal-PEG2-N-Boc、3,4-Dibromo-Mal-PEG4-Boc、3,4-Dibromo-Mal-PEG8-acid、3,4-Dibromo-Mal-PEG8-Boc、3,6,9-Trioxaundecanedioic Acid、3,6-Dioxaoctanedioic acid、3-(2-Pyridyldithio)propanoic Acid、3-Aminophenol-PEG4-methyl

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瑞禧WFF.2022.7