ADMET和毒性预测

ADMET 性质预测

采用 Discovery Studio，以一组小分子化合物为实例，计算其 ADMET 性质并对预测结果进行分析。

ADMET (药物的吸收, 分配, 代谢, 排泄和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和药物筛选中十分重要的方法。药物早期ADMET性质研究主要以人源性或人源化组织功能性蛋白质为“药靶”，体外研究技术与计算机模拟等方法相结合，研究药物与体内生物物理和生物化学屏障因素间的相互作用。药物早期ADMET性质评价方法可有效解决种属差异的问题，显著地提高药物研发的成功率，降低药物的开发成本，减少药物毒性和副作用的发生，并能指导临床合理用药。 A：Absorption ：药物从作用部位进入体循环的过程 D：Distribution ：药物吸收后通过细胞膜屏障向各组织、器官或者体液进行转运的过程 M：Metabolism（Biotransformation）：药物在体内受酶系统或者肠道菌丛的作用而发生结构转化的过程 E ：Excretion：药物以原型或者代谢产物的形式排出体外的过程 T：Toxicity：药物对机体的毒性 ADMET就是对药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性进行全面的研究。其中ADME是药物代谢动力学（Pharmacokinetics,PK）的研究内容 作用：药物筛选（drug screening）药物设计（drug design）药物合成（drug synthesis）评价制剂（drug formulation/Biopharmaceutics）中草药研究（TCM herbs research）

ADMET 性质是指药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄和毒性等性质。如果在药物开发的早期阶段就能依据化合物的 ADMET 性质对先导化合物进行有针对性的选取和优化改造，这对提高药物研发的成功率以及减少药物研发后期过程中的资金浪费问题，是非常必要的。

Discovery Studio 中可以计算的 ADMET 性质包括：

• 25 摄氏度下水溶解度（aqueous solubility） • 血脑屏障通透性（Blood brain barrier penetration，BBB） • 细胞色素 P450 2D6 抑制性（Cytochrome P450 2D6 inhibition） • 肝毒性（hepatotoxicity） • 人类肠道吸收性（human intestinal absorption，HIA） • 血浆蛋白结合率（plasma protein binding）

（1）导入中药小分子数据库 File>New>Molecular window

点击Input Ligands 右边的栅格，选择下拉列表中的All，选择对所有小分子化合物均进行性质预测。

view results，鼠标右键选择Display Style，在Axis and Font 下勾选Show Legend来显示图例。

该ADMET plot 是一个ADMET_PSA_2D vs ADMET_AlogP98 的2D 图。图中显示了两个系列的椭圆，分别表示了血脑屏障通透性（BBB）模型95%和99%的置信区间，以及人体肠道吸收性（HIA）模型95%和99%的置信区间。在ADMET plot图中，每个点都代表了1个分子，位于99%置信区间以外的分子被认为预测是不可靠的。

ADMET descriptors and their rules/keys.

或者在菜单中点击选择 Help | Help Topics 打开帮助文件，Contents 下点击选择 ADMET | Theory ADMET Descriptors，打开相关帮助文件。

（2）TOPKAT 化合物毒理性质预测

打开 ADMET ，双击 Toxicity Prediction（TOPKAT）。

Toxicity prediction was also important in the selection of a potential drug. Toxicity analysis was conducted using the ‘TOPKAT’ module in Discovery Studio 3.5 software. Toxicity parameters included rodent carcinogenicity, mutagenicity, the ames test, skin irritancy, ocular irritation, aerobic biodegradability, and whether the molecule was a non-carcinogen, non-mutagen and non-degradable.

在“Input Ligands”右边的栅格中，选择“all”，选择所有小分子化合物。在“Models”右边栅格中点击 按钮，打开“Models”对话框选择所需计算的毒理学模型，我们选择“Ames Mutagenicity”、“Rat Oral LD50”、“Aerobic Biodegradability”。Detailed Report 我们选择True。点击选择 Help | Help Topics 打开帮助文件，Contents 下点击选择 ADMET | Theory Toxicity Prediction （TOPKAT），打开相关帮助文件。

Table II shows the toxicity prediction results of the nitrogenous heterocyclic compounds. All compounds were found to exhibit suitable toxicity for drug development.