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微纳机器人在医疗领域

应用的技术瓶颈与前景

医疗领域是微纳机器人应用的首要场景

利用运送有效载荷的能力，微纳机器人可以用于个体化医疗；利用其传感装置收集信号，可用于环境监测和国防领域；利用微纳尺度精确控制其行为的能力，可用于微纳制造，制造更多的微纳机器人。

得益于超小的尺寸，微纳机器人能够进入传统设备无法到达的微观环境中运动及执行操作。比如，微纳机器人可进入微流控芯片内对微结构进行微操作及装配，进入生物体自然腔道或血管内进行探测和药物递送，甚至进入单个细胞内部来测量细胞核的杨氏模量。微纳机器人还可以“协同作战”，科学家可控制其群体改变构型穿过狭小管道，抵达靶向位置释放药物。目前，微纳机器人已成为科研人员探索微观世界新现象和新机理的助手，不过其结构仍较为简单、功能有限。

随着各种具有定位和跟踪的临床影像技术的发展，微纳机器人在体内诊断和介入中的应用已成为近年来广泛研究的焦点问题。将表面功能、远程驱动系统和显影技术的巧妙集成在一起的微纳机器人设计，是其实现生物医学应用，尤其是体内应用的关键一步。

微纳机器人在医疗领域的具体应用

微纳机器人的产业化尚远，当前处在0-1的科研突破阶段

实验进展：国内已将微纳机器人应用到老鼠等小动物身上做实验了，在大动物身上做实验是目前国际努力的方向。“十四五”期间，中国科学家的目标是在家猪、狗等大动物身上开展实验。中国由于动物实验的伦理审查较为开放，进展可能会更快一些。相较于灵长类动物，用大动物做实验准入门槛相对比较低，学校和有资格的医院可以联合做。但是灵长类动物或者人体实验甚至大规模的临床试验，还需要一个相对较长的过程。

制备技术加快创新：要让微纳机器人具有更高的运动效率，形状和结构设计必不可少；而为了满足设计的需要，能够低成本、大规模、对环境无害地制备出相应微纳米机器人的微加工制造技术仍然需要不断发展。现有的制备技术或多或少存在各自的缺陷——制造出复杂形状、制备过程简单，以及对环境影响小，三者很难同时满足。3D打印技术的打印设备价格昂贵、打印材料十分有限,、生物组分十分稀少。制备技术创新发展将使低成本、大批量、多结构设计的微纳米机器人生产成为可能，进而助推其真正实现商业化。

实时成像技术类型逐渐丰富，不断成熟：目前，关于微纳机器人集群医学成像以及体内应用的研究还很有限，医学成像系统也尚未被广泛应用于靶向治疗中，基于医学成像的微纳机器人集群控制侧重于集群的定位和引导。将微纳机器人集群的成像引导控制与靶向治疗/递送相结合将会是未来研究的热点。

具体场景的研究范围不断扩大，肿瘤成最热细分方向：截至目前学界对医疗微纳机器人的研究不再局限于某单一应用领域，包括癌症治疗、眼科治疗、医学诊断和药物开发等多方向。但是由于癌症的高发、治疗难度高、根治手段还不存在等原因，因而学术界从医疗微纳机器人展开最初研究始便将其应用场景锁定在肿瘤治疗方向上，对癌症治疗纳米机器人的研究上获得更多进展，并且取得了众多突破性成果。

精准医疗的发展为纳米机器人产业化提供强大动力：精准医疗可以通过更精确的诊断，预测潜在疾病的风险，提供更有效、更有针对性的治疗，预防或干预某种疾病的发生。在此背景下，个体化的诊断和治疗技术，如基因测序、靶向药物研发、细胞免疫治疗、基因治疗等新技术不断发展。从医疗模式来看，精准医疗改变了以往简单式的医患互动关系，强调针对病患全面全程的观察诊断，并提出差异性，个性化的医疗方案，这与医疗微纳机器人的理念不谋而合。

微纳机器人实际医疗应用，需解决材料的运动可控性与生物可降解性之间的矛盾、突破生物屏障等问题

材料的运动可控性与生物可降解性之间的矛盾

当前微纳机器人研究主要集中于人体之外，做前期基础理论的研究，所以各式各样的材料都有，没有形成最终形态。但一旦涉及实际医疗应用的问题，就需回答如下问题：注入人体内的微纳机器人最终如何回收？能否通过生物降解/肾脏排出体外？会不会对人体造成长期伤害？因此材料发展趋势是逐渐向生物可降解、完全生物兼容性的方向发展。

目前，研究纳米机器人最多使用的是磁性材料，可以通过外部磁场对其进行控制，但生物兼容性相对较差。目前研究的具有生物兼容性的材料有很多，比较有代表性的是可降解的水凝胶或者多肽。但这些材料无法用磁场驱动，其进入人体后，能源从哪来、如何进行控制就变成了新的问题。若用光驱动，又要面临红外光在组织内的穿透性最多只有几厘米，无法到达深层的组织的问题。

免疫逃避问题

作为外源物质，微纳机器人一旦进入人体会受到免疫系统的攻击，被巨噬细胞吞噬。所以微纳机器人表面需要做一些修饰，借助细胞膜伪装等多种技术可使微纳米机器人免于免疫细胞吞噬，避开免疫系统的清理 。

突破生物屏障

人体内有诸多生物屏障，包括血脑屏障、血眼屏障、血-房水屏障、血-视网膜屏障、玻璃体屏障，血-肺屏障和肠胃粘液等。它们的微观结构大致都是由生物大分子作为骨架，内部嵌入小分子和水的三维网格结构，因此被归纳为多孔生物流体。其孔径十分小，例如血脑屏障的孔径只有1.4nm～1.8nm。生物屏障存在的目的主要是防止外源物质对人体的侵袭。突破生物屏障的技术难点在于如何解决微纳机器人在运动中克服多孔流体的空间阻碍以及生物分子的粘附。

目前哈工大吴志光教授提到，应对生物屏障的解决手段：

• 空间阻碍：制备了一种头部尺寸比生物屏障的三维网格还小的结构。

• 防止黏附：在微纳机器人表面涂抹了一种受猪笼草的表面结构启发的液态润滑层。

微纳机器人实现应用需要与临床医生产生更紧密的合作

尽管目前微纳机器人显示出有前景的结果，但它们目前缺乏概念应用证明，尤其是体内的验证实验以及临床试验，证明其优于现有技术。为了实现实验室向市场的过渡，微纳机器人的企业应确定未满足的需求，专注于补充现有的医疗设备。例如，微创手术中导管很难到达身体的深处部位，通过将微纳机器人与导管集成以到达这些区域。尽管还有很长的路要走，但一旦微纳机器人在人类受试者中获得初步概念验证，将在精准医学中改善诊断和治疗方式，提高患者的生活质量。

医疗微纳机器人开发的实际需求，实际上应该由医生提出来，最终也是要应用于临床。医生不仅是出题人，同时还是阅卷人。虽然微纳机器人目前还处于基础研究阶段，有很多基础科学问题还没有解决，但当技术发展到应用阶段时，必然要和临床医生进行更紧密地合作，在早期研发阶段就参与到应用研究中。

对于医生来说，其关心的问题主要是降低现有技术的成本、提高治疗效率、减少副作用和不适。微纳机器人需要从这些角度说明其超越现有的医疗技术。例如，从有效性和副作用角度，使用微纳机器人递送的效果可能优于注射方式，静脉注射时，大部分药被代谢掉，能够真正到达病处的药量比较少，微纳机器人可以解决这一问题。微纳机器人适合那些难以通过传统靶向药物递送方式递送的治疗方式，如肿瘤的化疗和热疗。

通过监管机构的审批将是微纳机器人商业化的关键门槛

微纳机器人的实际临床应用首先需要证明它们的安全性和有效性。各个国家和地区都有相应的监管机构，例如美国食品药品监督管理局（FDA）、中国国家药品监督管理局（NMPA）、欧洲药品管理局（EMA）、日本制药商协会（JPMA）等，将评估和批准在临床中使用微纳机器人平台。通常通过此类监管批准的财务和时间成本高昂，难度巨大。

微纳机器人本身属于医疗器械领域，全球大多数监管机构根据医疗器械对患者健康的潜在风险对其进行分类。而微纳机器人的使用目的，将决定它们的分类。并影响未来临床转化所需的时间。例如，若它们的输出是提供定性响应而不是定量结果，在外部中执行某些传感成像应用，可以归类为 I 类，属于低风险或最低风险，通过审批也会相对容易；若微纳机器人通过身体创口或皮肤或完全进入患者体内，则它们将属于 II 类或 III 类。

尽管通过选择风险较低且易于实现的应用领域（例如基于微纳机器人的诊断平台）似乎更容易通过监管审批，但风险较高的应用（例如递送或手术）可以为微纳机器人带来更长远的发展前景。微纳机器人研发者应该提前与新药研发专业机构、食药监部门取得联系，了解药物如何进行临床评价、哪些指标需要进入综合评价。未来产业侧可以考虑将临床审批所需的一些工作外包给CRO企业来完成。

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