今天是慢病毒的最后一章——梅迪-维斯纳病毒(Maedi-Visna Virus，MVV)

简介

        维斯纳病毒(也称为梅迪-维斯纳病毒、维斯纳-梅迪病毒和绵羊慢病毒)是一种慢病毒，可导致绵羊脑炎和慢性肺炎。当在大脑中发现时，它被称为Visna，在感染肺部时被称为Maedi。 绵羊的终身持续感染发生在肺、淋巴结、脾脏、关节、中枢神经系统和乳腺；这种情况有时被称为“绵羊进行性肺炎”(OPP)，特别是在 美国，被称为“蒙大拿绵羊病”。单核巨噬细胞谱系的白细胞是维斯纳病毒的主要目标。

病毒感染

        1954年由冰岛的Bjorn Sigurdsson首次描述，梅迪-维斯纳病毒是第一个被分离和表征的慢病毒，由Sigurdsson于1957年完成。Maedi和Visna是指在Sigurdsson的工作之后才发现相关的地方性绵羊群状况。

        维斯纳病毒感染可能会发展为完全瘫痪，从而导致因缺食而死亡；然而，如果在进食和饮水方面给予帮助，受感染的动物可能会存活很长时间，有时超过十年。病毒复制几乎完全与受感染组织中的巨噬细胞有关。然而，在这些细胞中复制受到限制——也就是说，大多数含有病毒RNA的细胞不产生感染性病毒。 

        这种疾病是在 1933 年从德国进口卡拉库尔羊后传入冰岛的。维斯纳病毒感染的易感性因绵羊品种而异，粗羊毛品种显然比细毛绵羊更易感。尝试接种维斯纳病毒疫苗未能诱导免疫力，偶尔会导致病毒血症和更严重的疾病。世界各国都建立了根除计划。

相关疾病和临床症状

        梅迪-维斯纳是一种流行于成年绵羊的慢性病毒性疾病。这种疾病在某些山羊品种中很少发现。 梅迪-维斯纳也称为绵羊进行性肺炎(OPP)。这种疾病对应于由同一病毒引起的两种临床实体，Maedi是指慢性进行性肺炎。Visna是指该疾病的神经学形式，主要引起成年绵羊的脑膜脑炎。由于绵羊和山羊的潜伏期长和死亡率高，这种疾病在世界范围内造成了许多经济损失。MVV病毒可感染任何年龄的绵羊，但在小于两岁的绵羊中很少出现临床症状。这些疾病的发作是逐渐发生的，除了呼吸问题外，还会导致体重不断减轻。咳嗽、流产、呼吸急促、抑郁、慢性乳腺炎和关节炎也是观察到的其他症状。这些症状主要出现在三岁以上的动物身上，因此可能会在获得临床诊断之前传播到其他鸡群。出现上述症状的动物可能会在感染后六个月内死亡。在存在体液和细胞介导的免疫反应的情况下，这种致病性慢病毒可以在受感染绵羊的单核细胞、淋巴细胞和巨噬细胞中发现，也可以通过进行几种血清学测试来检测。该疾病的传播最常见的是通过摄入含有病毒的初乳或牛奶或吸入受感染的气溶胶液滴引起的口服途径。由于MVV毒株的变异，一些相关的临床症状在一个羊群中可能比其他一些更显着，同时遗传易感性模式也存在差异。

病毒复制

入侵

       维斯纳病毒属于小反刍动物慢病毒组(SRLV)。一般来说，SRLVs通过糖基化包膜蛋白与细胞质膜上的细胞受体相互作用进入细胞，促进病毒和细胞膜的融合。然而，维斯纳病毒结合的特定细胞受体并不完全确定。一些研究已经提出MHC II类、CD4和CXCR4蛋白作为可能的受体，然而，这些蛋白质都没有被确定为主要受体。另一项研究表明，甘露糖受体(MR)家族的C型凝集素部分起到替代SRLV受体的作用。甘露糖受体是一种180 kDa跨膜蛋白，具有八个串联的C型凝集素碳水化合物识别结构域(CRD)，其中CRD4和CRD5在识别甘露糖、岩藻糖和 N-乙酰氨基葡萄糖残基中必不可少。研究表明，MVV通过其包膜蛋白上的甘露糖基化残基进入细胞。MR参与识别病原体的表面，并参与吞噬和内吞作用以及介导多种细胞(包括单核巨噬细胞和内皮细胞)中的抗原加工和呈递。

复制

        维斯纳病毒是一种逆转录病毒，这意味着其基因组由正义RNA组成，该正义RNA进行逆转录，然后在感染后整合到宿主的基因组中。这种整合是导致维斯纳病毒终生持续感染的原因。维斯纳病毒的潜伏期很长。在冰岛绵羊中的最初爆发期间，直到将病毒从德国带到冰岛的卡拉库尔绵羊进口后六年才出现临床疾病迹象。感染的易感性也随着水平的升高而增加。 维斯纳病毒感染单核细胞谱系的细胞，但当单核细胞更成熟时，会以高水平复制。受感染的成熟单核细胞，也称为巨噬细胞，会持续呈递 维斯纳病毒抗原，诱导T淋巴细胞产生细胞因子，进而诱导单核细胞分化成熟。

病毒传播

水平传输

        水平传播在牲畜中起着重要作用，因为它们通常是近距离的，尤其是在冬季马厩期间。游离病毒或病毒感染的细胞通常通过吸入呼吸道分泌物被转移。此外，粪口传播通常通过饮用水污染发生。X传播也被证明是可能的，X传播与其他排泄物(如唾液和尿液)之间尚未建立联系。

垂直传输

        在地方性感染的家畜群中，游离病毒和病毒感染的细胞通过初乳和牛奶从母亲传给羔羊。这是受影响人群的关键特征之一，因为它极大地促进了病毒在羊群中的流行。由于新生儿肠道的渗透性，羔羊极易受到感染 

病毒体结构

       维斯纳病毒颗粒是直径约100 nm的球体。病毒粒子由一个正二十面体基质蛋白以及锥状衣壳组成，被来自宿主质膜的包膜包围。衣壳内部是核蛋白-基因组复合物以及逆转录酶和整合酶。至今，病毒粒子的晶体结构尚未获得。

嗜性

       病毒嗜性是指病毒感染的细胞类型。众所周知，维斯纳病毒以免疫系统的细胞为目标，主要是单核细胞及其成熟形式的巨噬细胞。研究表明，病毒复制的数量似乎与受感染细胞的成熟度直接相关，与更成熟的巨噬细胞相比，单核细胞中的病毒复制相对较少。

        感染也可以发生在乳腺上皮和内皮细胞中，这意味着乳腺是主要的病毒库，表明垂直传播在病毒传播中的重要性。

基因组结构

        维斯纳病毒具有大约9.2Kbp长的正义RNA 基因组。作为慢病毒家族中的逆转录病毒，基因组被逆转录为原病毒DNA。就存在的基因功能而言，维斯纳病毒基因组类似于其他慢病毒的基因组。维斯纳病毒与山羊关节炎脑炎病毒密切相关，但与其他慢病毒的核苷酸序列相似性有限。

        病毒基因组编码三个逆转录病毒特征的结构基因：Gag(组特异性抗原)、Pol(聚合酶)和Env(包膜蛋白)。除此以外，基因组还编码两种调节蛋白，Tat(转录的反式激活因子)和Rev(病毒体蛋白表达的调节因子)。Env基因中存在一个Rev响应元件(RRE)。还编码了一个辅助基因Vif(病毒感染因子)。然而，辅助基因的数量和作用因毒株而异。基因组序列的两侧是5'和3'长末端重复序列(LTR)。

        病毒LTR对病毒转录至关重要。LTRs包括位于-20位置的TATA框和位于-60位置的AP-4转录因子识别位点。病毒LTR中有几个AP-1转录因子结合位点。最近的AP-1结合位点被Jun和 Fos 蛋白结合以激活转录。维斯纳病毒LTR中的重复基序与细胞嗜性和神经毒力有关。 

      Gag基因编码三种最终的糖蛋白产物：衣壳、核衣壳和连接衣壳和包膜的基质蛋白。

       Env基因被翻译成单一的前体多蛋白，该多蛋白被宿主蛋白酶切割成两种蛋白质，即表面糖蛋白和跨膜糖蛋白。跨膜糖蛋白锚定在包膜脂质双层内，而表面糖蛋白与跨膜糖蛋白非共价连接。

       Pol基因编码五种酶功能：逆转录酶、RNase H、dUTPase、整合酶和蛋白酶。逆转录酶是一种依赖于RNA的DNA聚合酶，以具有RNase H活性的异二聚体蛋白形式存在。 dUTPase 酶并非存在于所有慢病毒中。dUTPase在病毒生命周期中的作用尚不清楚，dUTPase缺陷型维斯纳病毒敲除株在体内的致病性没有降低。整合酶存在于病毒衣壳内，有助于在进入和病毒粒子脱壳后整合到宿主染色体中。蛋白酶切割Gag-Pol蛋白前体，使病毒粒子成熟。

        病毒Tat基因编码94个氨基酸的蛋白质。Tat是维斯纳病毒蛋白质中最神秘的。大多数研究表明，Tat是LTR转录所必需的转录因子。Tat在N端包含一个抑制域和一个强大的酸性激活域。已经提出，Tat与细胞AP-1转录因子Fos和Jun相互作用，与TATA结合蛋白结合并激活转录。然而，其他研究表明，维斯纳病毒Tat蛋白不是转录的反式激活因子，而是表现出参与细胞周期停滞的功能，使其与HIV-1 Vpr蛋白的关系比Tat更密切。

        病毒Rev基因编码一种转录后调节蛋白。Rev是编码病毒包膜蛋白(包括Gag和Env)的未剪接或部分剪接的 mRNA 的表达所必需的，其方式与 HIV Rev 蛋白类似。Rev作为多聚体与具有茎环二级结构的Rev响应元件(RRE)结合。

       辅助基因vif的功能尚不完全清楚。Vif基因产物是一种29 kDa蛋白，可在动物中诱导微弱的免疫反应。删除实验表明，Vif基因对传染性至关重要

HIV感染模型系统

        维斯纳病毒虽然不产生严重的免疫缺陷，但与HIV有许多共同特征，包括建立持续感染和慢性活跃的淋巴细胞增殖；但是，维斯纳病毒不感染T淋巴细胞。维斯纳病毒和HIV作为慢病毒的关系于1985年由维斯纳研究员 Janice E. Clements 和HIV领域的同事首次发表。据推测，绵羊中的Maedi-Visna感染的影响与人类艾滋病患者中发现的中枢神经系统疾病和消耗综合征的“等效”。尽管与HIV的序列同源性有限，维斯纳病毒的基因组结构非常相似，允许将 维斯纳病毒感染用作HIV感染的体内和体外模型系统。 

        使用维斯纳病毒的研究对于HIV的鉴定和表征非常重要。核苷酸序列分析表明，HIV是一种与维斯纳病毒相关的逆转录病毒，为了解HIV感染机制提供了早期线索。

        至此，慢病毒已经结束，下期是逆转录病毒的收尾篇——泡沫病毒