自噬研究指南|最“冷门”的自噬——微自噬系列介绍（二）
上期我们主要介绍了微线粒体自噬和内吞体微自噬，本期将继续介绍其他选择性微自噬。在正式介绍之前，先复习一下这张选择性微自噬示意图吧，以便更好地理解本期内容~
a. 微线粒体自噬；b.微内质网自噬；c.微细胞核自噬；d.微溶酶体自噬；e.微脂质体自噬；f.内吞体微自噬；g.微蛋白质自噬
微内质网自噬
指内质网直接与溶酶体融合并降解。目前在哺乳动物中，已发现了三种微内质网自噬形式。
1. ERES（ER exit site）微自噬：成骨细胞中，前胶原亚群与一些自噬标志物（如LC3）和泛素识别基因（如p62，也称为SQSTM1）形成微粒，随后被运送至溶酶体内进行降解，这一过程依赖于ER出口位点（ERES）的形成，被称为“ERES微自噬”[2]。
2. ERLAD（ER-to-lysosome-associated degradation）：SERPINA1的Z变体编码一种蛋白酶体抗性形式的α1-抗胰蛋白酶（ATZ），当其被包装在内质网来源的单膜囊泡内时会递送到溶酶体中，通过“内质网到溶酶体相关降解（ERLAD）”的过程降解[3]。这一过程包括两个连续的阶段：内质网来源的小泡的形成和内质网来源的小泡与溶酶体融合降解。
3. 碎片微内质网自噬（piecemeal microreticulophagy）[4]：指将内质网子结构域递送至溶酶体中，这个过程由LC3脂质化介导。在急性内质网应激后的恢复期，易位基因SEC62通过LC3相互作用区域（LIR）将脂质化的LC3招募到内质网子结构域上，最后包含内质网子结构域的囊泡被递送至溶酶体进行降解。这一过程对内质网从应激状态中恢复具有重要意义。
机体如何确定选择哪种形式进行微内质网自噬的机制尚不明确，科学家认为这可能是由不同的上游信号通路决定的。
微细胞核自噬
指通过溶酶体途径选择性降解细胞核成分。有研究[5]报道关键的DNA传感器环GMP-AMP酶（cGAS）可以被募集到微核中与LC3相互作用促进核成分降解，但这一过程指向大自噬还是微自噬还未有定论。
微细胞核自噬的有一种特殊形式被称为RN/ DNautophagy[6]，通过溶酶体相关膜蛋白2C （LAMP2C）和SID1跨膜家族成员2（SIDT2）将RNA和DNA摄取到溶酶体中进行降解。由于细胞RNA和DNA越来越多地被认为是固有免疫的介质，因此越来越多的研究人员开始关注RN/DNautophagy，研究其在疾病中的作用。
微溶酶体自噬
指受损的溶酶体与健康的溶酶体融合并降解，这对于调节溶酶体的体积和功能非常重要。在处于葡萄糖饥饿状态或使用l-亮氨酸-l-亮氨酸甲酯（溶酶体损伤剂）处理的细胞中，溶酶体脂化LC3促进溶酶体内腔内囊泡的形成，选择性降解溶酶体膜蛋白[7]。
当LC3脂质化出现缺陷时，环指蛋白152（RNF152）和溶酶体相关跨膜蛋白4A（LAPTM4A）通过溶酶体以泛素和escrt（转运所需的内体分选复合体）依赖的方式快速降解，从而实现微溶酶体自噬[8]。
微脂质体自噬
指脂质直接被转运至溶酶体中降解。近年有一项研究[9]表明小鼠肝细胞在营养不足条件下会发生微脂质体自噬。在没有ATG蛋白（或自噬体）和溶酶体相关跨膜蛋白2A（LAMP2A）的情况下，溶酶体和脂滴（LD）相互作用，直接将LD转运至溶酶体中。此外，在转运至溶酶体之前，体积较大的LD会在细胞溶质脂肪酶的作用下缩小体积，这表明了一种碎片化的微脂噬机制。
微蛋白自噬
指通过溶酶体或空泡降解特定蛋白质。在哺乳动物细胞中，微蛋白自噬示例（图2）。在氨基酸饥饿的早期阶段，多种自噬受体通过ESCRT-Ⅲ或VPS4（III型磷脂酰肌醇激酶，细胞自噬过程中的一种关键蛋白）途径被溶酶体降解。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ULK2可被非典型蛋白激酶Cλ/ι亚型（PRKCI）磷酸化，促进其泛素化在VPS4的作用下被溶酶体降解[10]。一些自噬受体，如SQSTM1和CALCOCO2，在ATG7和ATG12-ATG5-ATG16L1复合物以及脂质化LC3/ATG8的作用下，通过ESCRT转运至溶酶体中降解。
此外，WNT信号通路也可诱导微蛋白自噬[11]。胞质蛋白被蛋白质精氨酸甲基转移酶1 （PRMT1）甲基化（Me），PRMT1促进糖原合成酶激酶3（GSK3）的磷酸化和多种泛素连接酶（E3）的多泛素化，在WNT信号通路的调控下GSK3通过ESCRT转运至溶酶体中降解。
图2微蛋白自噬图示[1]
至此，所有类型的选择性微自噬已介绍完毕，下期是“微自噬系列”的最后一期，感兴趣的小伙伴可以留意一下哦~
参考文献
[1]Wang, Liming., Klionsky, Daniel J., Shen, Han-Ming., Shen, Han-Ming.. The emerging mechanisms and functions of microautophagy. Nature reviews. Molecular cell biology, 2022, .
[2]Omari, Shakib., Makareeva, Elena., Roberts-Pilgrim, Anna., Mirigian, Lynn., Jarnik, Michal.. Noncanonical autophagy at ER exit sites regulates procollagen turnover. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2018, 115(43):E10099-E10108.
[3]Fregno, Ilaria., Fregno, Ilaria., Fasana, Elisa., Bergmann, Timothy J., Bergmann, Timothy J.. ER-to-lysosome-associated degradation of proteasome-resistant ATZ polymers occurs via receptor-mediated vesicular transport. The EMBO journal, 2018, 37(17).
[4]Loi, Marisa., Loi, Marisa., Raimondi, Andrea., Morone, Diego., Molinari, Maurizio.. ESCRT-III-driven piecemeal micro-ER-phagy remodels the ER during recovery from ER stress. Nature communications, 2019, 10(1):5058.
[5]Zhao, Mengmeng., Zhao, Mengmeng., Wang, Fei., Wang, Fei., Wu, Juehui.. CGAS is a micronucleophagy receptor for the clearance of micronuclei. Autophagy, 2021, 17(12):3976-3991.
[6]Fujiwara, Yuuki., Furuta, Akiko., Kikuchi, Hisae., Aizawa, Shu., Hatanaka, Yusuke.. Discovery of a novel type of autophagy targeting RNA. Autophagy, 2013, 9(3).
[7]Lee, Chan., Lamech, Lilian., Johns, Eleanor., Overholtzer, Michael.. Selective Lysosome Membrane Turnover Is Induced by Nutrient Starvation. Developmental cell, 2020, 55(3):289-297.e4.
[8]Zhang, Weichao., Yang, Xi., Chen, Liang., Liu, Yun-Yu., Venkatarangan, Varsha.. A conserved ubiquitin- and ESCRT-dependent pathway internalizes human lysosomal membrane proteins for degradation. PLoS biology, 2021, 19(7).
[9]Schulze, Ryan J., Schulze, Ryan J., Krueger, Eugene W., Krueger, Eugene W., Weller, Shaun G.. Direct lysosome-based autophagy of lipid droplets in hepatocytes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2020, 117(51):32443-32452.
[10]Mejlvang, Jakob., Olsvik, Hallvard., Svenning, Steingrim., Bruun, Jack-Ansgar., Abudu, Yakubu Princely.. Starvation induces rapid degradation of selective autophagy receptors by endosomal microautophagy. The Journal of cell biology, 2018, 217(10):3640-3655.
[11]Albrecht, Lauren V., Albrecht, Lauren V., Ploper, Diego., Ploper, Diego., Tejeda-Muñoz, Nydia.. Arginine methylation is required for canonical Wnt signaling and endolysosomal trafficking. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2018, 115(23):E5317-E5325.
