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衰老一无是处?西班牙著名抗衰学者:衰老细胞还能强效抗癌

2022-11-17 11:10 作者:时光派官方  | 我要投稿


个体的衰老从细胞开始[1],当认识到这一点,衰老生物学便开展了一场对衰老细胞的大型截杀:槲皮素+达沙替尼、ABT-263、葡萄籽PCC1…大批senolytics(清除衰老细胞策略)[2]围追堵截下,抗衰效果初显成效(最显著的能延长小鼠寿命64.2%)[3]。

但是衰老细胞真的一无是处吗?小可怜衰老细胞遇到了猖獗一时的癌细胞,两者却碰撞出了不一样的火花,而这火花近几日被西班牙知名抗癌抗衰双料大佬Manuel Serrano及其团队捕获到了:衰老细胞拥有很强的抗肿瘤潜力[4]。







DNA的损伤会让细胞走向两个不同的方向:衰老细胞和癌细胞,但是两者却完全不同。

衰老细胞会停止分裂增殖的细胞周期,分泌SASP(衰老相关表型),召唤免疫细胞前来[5-6]把自己清理掉,及时止损[1]。当分泌的SASP或者召唤的免疫细胞太多,这些多余的炎性因子和免疫细胞积累起来,机体就会处于慢性炎症的状态,造成炎症衰老[7]。

现如今热门的衰老细胞清除抗衰方法(senolytics),就是从根源出发,清除衰老细胞的同时解决下游炎性衰老。


图注:衰老细胞的成因和影响


同比之下,癌细胞就危险很多:癌细胞选择关闭细胞自身检查机制,一路分裂增殖下去[8]。与衰老细胞不同,为了不被杀掉,癌细胞甚至“研究”出了种种方法来逃避免疫细胞的检查,如加工隐藏自己的抗原信息、通过表达一些分子伪装成正常细胞等[9-10]。

对于癌细胞,一种名为免疫原性死亡(ICD)的生理途径尤为重要:癌细胞被非特异性免疫细胞(NK细胞、巨噬细胞等)意外杀死的同时,引起了特异性免疫细胞(CD8+ T细胞等)的注意,继而通知更多的免疫细胞前来围剿癌症组织[11]。


图注:癌细胞通过免疫原性死亡激活适应性免疫


巡逻的树突状细胞(传递抗原信息的细胞)先发现死亡的癌细胞,经过加工筛选从癌细胞尸体上获取直接抗原信息,再告诉CD8+ T细胞并激活它们,让它们能够根据有效信息针对性地前来杀伤癌细胞,发挥清除癌细胞主力军的作用。






衰老细胞召唤免疫细胞,而癌细胞躲避免疫细胞。于是研究者们就想到,能否利用衰老细胞的特征把免疫细胞召集到癌细胞周围,顺势发挥抗癌作用?这个想法一经产生就引起了研究者们的强烈兴趣,他们从可行性和高效性两个角度出发,探索衰老细胞是否真的能抗癌。


No.1

衰老细胞抗癌具有可行性


首先为了验证普通衰老细胞诱发强效免疫应答的可能性,研究者们将衰老的鼠胚胎成纤维细胞和免疫细胞放在一起培养,来判断它们诱导激活免疫的潜力,而实验结果完美地证实了研究者们的猜想。


衰老细胞能迅速召唤免疫细胞

促衰剂作用下,成纤维细胞炎性因子(SASP)的分泌飙升,引发免疫细胞识别所必需的MHC-1类分子[12]表达也显著增高。召唤铃拨出去了,接见准备也筹措好了,就等着免疫细胞上门。


图注:衰老细胞上MHC-I类分子表达水平


免疫细胞被有效聚集到衰老细胞周围,那剩下的步骤就是活化和杀伤,在诱导免疫细胞活化方面,衰老细胞也没让研究者们失望。


衰老细胞具有免疫原性

当免疫细胞赶到衰老细胞周围,相比未衰老细胞,衰老细胞能更快地激活这些免疫细胞,并形成免疫记忆,下次再遇到衰老细胞的时候也能更快响应。

这种快速激活免疫细胞的能力也从蛋白质组的角度得到了验证,衰老细胞表面有不下10种自己就能诱发免疫细胞特异性激活的蛋白片段。


图注:从蛋白组中筛选出的top10免疫原性蛋白,及其基因等信息


No.2

本是同根生,相煎何太急——衰老癌细胞的最强内鬼计划


接下来,为了验证衰老癌细胞在抗癌作用上的高效性,研究者们采用了生物体对抗癌细胞的最强手段——免疫原性死亡(ICD)作为对照。他们惊奇地发现,衰老癌细胞作用能吊打免疫原性死亡。


第一回合:细胞因子

实验结果显示,衰老癌细胞和免疫原性死亡的细胞一样,能释放出同等水平的炎性因子。在这个基础上,二者召集免疫细胞的能力是相似的。


第二回合:免疫细胞的激活

从这一步开始,衰老癌细胞逐渐占领上风:相比免疫原性死亡的癌细胞,衰老癌细胞能更多更快地激活树突状细胞(传递抗原信息给杀伤性免疫细胞的细胞),在此基础上,衰老癌细胞继续优先激活CD8+ T细胞(主要负责杀伤的免疫细胞)。


图注:衰老癌细胞对树突状细胞和CD8+ T细胞的活化更高效


第三回合:持久免疫力

除了在免疫细胞的激活方面,衰老癌细胞还有一个压倒性优势:持久性。打进小鼠体内的免疫原性死亡癌细胞在第二天就失去了活性,而衰老癌细胞却能一直坚持到11天,既不失活,也不扩增,就默默蹲在原地长久发挥“内鬼”作用。


图注:衰老癌细胞在小鼠体内持久性高,但增值性弱


三个回合下来,衰老癌细胞所引发的抗癌效果远超免疫原性死亡途径,更是直接碾压几乎毫无作为的普通癌细胞,在这场“抗癌阻击战”中大获全胜。

总览整个抗癌过程,研究者们总结了衰老癌细胞在抗癌过程中的几大优势:①激活免疫抗癌效应更高效,远超免疫原性死亡和普通癌细胞;②取之于癌,用之于癌,比其他抗癌方法更安全;③对肿瘤周围免疫细胞的激活也严格遵循抗原识别流程,没有脱靶毒性。






衰老细胞是生物体随年龄增加的自然产物,而非入侵的外来异物。在人类生存的漫长岁月里同人类长期共存,最终陪伴人类一同寿终正寝。

衰老生物学相关研究的催化下,抗衰极客们恨不得将体内的衰老细胞全部清除干净而后快。这种方法的确能缓解衰老细胞带来的慢性炎症等问题,有潜在的延寿可能性,但衰老细胞真的一无是处吗?

从这篇文章的研究出发,学界已经开始研究将诱导肿瘤细胞衰老应用在抗癌治疗中的可能性,除了能增强免疫抗癌的效果,还能通过炎性因子改善肿瘤微环境[13]。


图注:目前衰老细胞在抗癌领域的应用[13]


当然,除了在癌症中的应用,衰老细胞的用途也比我们想象的要广泛。


作为自我保护和修复机制

损伤形成的衰老细胞会自己跳出分裂周期,并能被及时清除,避免损伤造成的错误被传递下去。这种短期的细胞衰老化反应对于胚胎发育,创伤修复,组织再生和阻止癌细胞产生都有益处[14]。


促进组织再生,伤口修复

衰老细胞的炎性信号能触发下游生长因子的表达,刺激干细胞的分裂增殖,填补细胞的损失,直接促进组织的再生和修复[15]。


图注:衰老细胞或者细胞衰老在如图所示的过程中都发挥着重要的作用


大失血后的器官保护功能

当机体遭受重创失血过多时,肝脏等器官中的细胞会进入衰老状态,停止增殖,减少代谢,并分泌细胞因子促进血细胞的增殖,努力维持机体的稳态,直到血液、氧气和营养不足消失为止[15]。

用辩证的眼光去看衰老细胞,才能让这种自然生成的细胞尽可能发挥对的作用。做到和衰老细胞的和谐共存,或许能由此看透生存和衰老的真相呢?



本研究题为《Cellular senescence is immunogenic and promotes anti-tumor immunity》,发表于高分1区杂志《Cancer Discovery》。通讯作者为巴塞罗那IRB生物医学研究所的Manuel Serrano教授,第一作者为Ines Marin。这项工作得到了魁北克健康研究基金(FRQS)、科尔基金会、CHU Sainte-Justine和Charles Bruneau基金会、加拿大创新基金会、国家科学与工程研究委员会(NSERC)(#RGPIN-2020-05232)和加拿大健康研究所(CIHR)(#174924)的资助。


—— TIMEPIE ——

参考文献

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