结直肠癌的流行病学、治疗现状及免疫治疗突破
要窜一套结直肠癌治疗的幻灯，对于这个癌种，掌握程度不如肝胆胰，还是从文献整理开始搞起来吧。
——结直肠癌流行病学——
几十年前，结肠癌症很少被诊断出来。如今，它是世界上第四大致命癌症，每年有近90万人死亡。除了人口老龄化和高收入国家的饮食习惯外，肥胖、缺乏体育锻炼和吸烟等不利风险因素也会增加患癌的风险。病理生理学理解的进步增加了局部和晚期疾病的治疗选择，导致了个体治疗方案的出现。治疗包括内窥镜和手术局部切除、术前放疗降期和全身系统治疗、局部消融治疗、姑息性化疗、靶向治疗和免疫治疗。尽管这些新的治疗方案使晚期疾病的总生存率增加了一倍，达到3年，但对于那些非转移性疾病的患者来说，生存率仍然是最好的。由于该病只是在晚期才出现症状，因此正在实施全球组织的筛查计划，旨在提高早期发现率，降低癌症的发病率和死亡率。
发病率与死亡率
2020年世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）癌症统计，中国新发结直肠癌患者超55万，占世界结直肠癌患者新发病例的28.8%，死亡患者超28万，占世界结直肠癌死亡人数的30.6%。
可改变和不可改变的结直肠癌风险因素
结直肠癌发展途径
结直肠癌形成的两种主要途径
右侧与左侧结肠和直肠的差异
右侧结肠（盲肠、升结肠、肝曲）与左侧结肠（脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠乙状结肠）和直肠的简单示意图，代表不同胚胎学起源引起的连续变化。任意地，横结肠的三分之二被视为右侧。该图是一幅简单的漫画，反映了结直肠癌患者的异质性和连续变化*请注意，右侧结肠癌的总体预后较差并不适用于所有阶段的癌症，主要见于抗EGFR和抗VEGF治疗的转移环境。随着更多的右侧肿瘤MSI高，尽管历史上这些肿瘤由于对化疗相对耐药而预后更差，但他们现在可以选择免疫疗法。因此，这些肿瘤的结果正在演变和变化。CMS=共有分子亚型。MSI=微卫星不稳定性。
结直肠癌免疫治疗的治疗现状
转移性癌症患者使用的药物类别
转移性结直肠癌（A）患者可使用的不同类别的药物，通常组合使用（例如，两种或三种化疗药物与生物制剂搭配使用）。转移性结直肠癌患者通常会根据患者相关和肿瘤相关因素（如侧性、突变或错配修复状态，如微卫星不稳定性高肿瘤的免疫治疗），一个接一个地接受多种治疗方案（B）。
基因突变靶向治疗
靶点突变频率
MSI- H/dMMR（3.5%-5%）、BRAF V600E突变（5%-9%）、KRAS突变和NRAS外显子2、3和4突变（45%-55%）。KRAS和NRAS突变与BRAF V600E突变通常是互斥的。KRAS G12C突变估计在所有mCRC中为3%。ERBB2在mCRC中很少扩增和/或过度表达，估计为3%（RAS和BRAF野生型肿瘤中为5-7%）。BRAF非V600E突变和MET扩增估计分别为1-2%和1-2%。
在基于基因组改变的靶向治疗时代，转移性结直肠癌（mCRC）的治疗策略一直在改变。在开始系统性治疗之前，建议确定患者肿瘤基因组的KRAS和NRAS、BRAF（V600E）突变、ERBB2以及MSI/MMR状态。对于缺乏MMR和BRAF（V600E）的mCRC患者，既往随机III期试验已经确定了帕博利珠单抗一线治疗的疗效，以及Encorafenib（康奈非尼，是一种具有独特靶向结合特性的BRAF抑制剂）联合西妥昔单抗作为二线或三线治疗的疗效。此外，在其他罕见的分子分型中，如ERBB2改变和KRAS G12C突变，已经成为研发的热点。2022年3月，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合治疗ERBB2阳性mCRC的适应症在日本获得批准。由于罕见的基因组改变，种群高度分散，因此在临床开发中需要采取各种策略。
目前，肿瘤诊断方法的临床开发，如NTRK融合和肿瘤突变负荷，已成功地将相应的药物引入临床实践。考虑到由于成本效益和罕见性而导致的随机试验的困难，一个有希望的解决方案可能是利用疾病登记处基于分子分型的真实世界证据作为外部对照证据。
表1. Reported clinical trials of immuno-oncology therapy for patients with mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer
表2. Reported clinical trials of targeted therapy for patients with BRAF-mutated metastatic colorectal cancer
表3. Reported clinical trials of targeted therapy for patients with ERBB2-positive metastatic colorectal cancer
耐药基因突变的当前和下一代临床试验
建立基因改变数据库，并识别基于人工智能的预测因子，以制定先发制人的治疗策略。如果在治疗前可以预测二次耐药引起的基因改变，临床试验和统计设计将发生改变。此外，NCCHE可以开发联合疗法，从一开始就通过克隆基因改变同时阻断可能的耐药性。NCCHE的综合数据将导致基于人工智能的下一代临床开发。ctDNA、循环肿瘤DNA（b部分）。
双特异性抗体挑战PD-1治疗失败的MSI-H/dMMR肠癌患者研究（CIRGC-01/CSWOG-C03）
由中国南方临床肿瘤研究协会（CSWOG）和中国结直肠肿瘤免疫治疗与研究协作组（CIRGC）发起，中山大学附属第六医院邓艳红教授作为主要研究者牵头的国内首个抗PD-1和CTLA-4双抗治疗PD-1/PD-L1耐药的MSI-H/dMMR的晚期结直肠癌的多中心、前瞻性临床试验-“卡度尼利单抗治疗既往PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的微卫星高度不稳定或错配修复蛋白缺陷的晚期结直肠癌的II期临床试验(CIRGC-01/CSWOG-C03)”正式启动。
主要入组标准：
1、年龄≧18周岁；
2、病理学或细胞学确诊为结直肠腺癌的患者
3、肿瘤组织经PCR法检测为高度微卫星不稳定（MSI-H），或经IHC法确认为错配修复蛋白缺陷（dMMR）;
4、既往接受过针对晚期或转移性结直肠癌的抗PD-1或PD-L1单克隆抗体治疗并失败。治疗失败定义为：治疗过程中或末次治疗后6个月内出现疾病进展或毒副作用不可耐受；
5、至少有一个符合实体瘤疗效评价标准（RECIST标准，第1.1 版）要求的可测量的病灶；
6、具有适当的器官功能；
