难治性癌种Biomarker探索丨确定胰腺癌和胆道肿瘤的生物标志物
在那些看似安静沉默，面无表情高铁车厢的emo大学生群体中，有着无数正在嘶吼咆哮的声音，只是你听不见而已。他们早已经带上降噪耳机，屏蔽了一切不相干的人和事。
——北北
这篇文章的影响因子并不高，发表在Clinical and Translational Oncology期刊上的一篇文献《Expert consensus of the Spanish Society of Pathology and the Spanish Society of Medical Oncology on the determination of biomarkers in pancreatic and biliary tract cancer》，之所以翻译这篇文章，源于最近主要的精力都放在胰腺癌和胆道恶性肿瘤等难治性癌症，随着肿瘤精准治疗理念的普及，对于这些高度异质性的难治性癌症的治疗，自然是期望通过Biomarker的探索，实现同病异治。
——摘 要——
胰腺癌和胆道癌的预后较差。近年来，新诊断技术的发展，有效促进了临床医生有关这些肿瘤发展中涉及的主要基因改变。多项研究也评估了部分生物标志物在癌症治疗中的作用，如胰腺癌中的BRCA、胆道癌中的IDH1或FGFR2以及微卫星不稳定性或NTRK融合突变，以预测不同Biomarker患者人群的治疗反应情况。西班牙病理学学会（SEAP）和西班牙医学肿瘤学会（SEOM）出台了专家共识，回顾了以上生物标志物在致癌过程中的作用及其临床意义，例如：多项研究探索了生物标志物对特定治疗（化疗、免疫治疗或靶向治疗）反应的预测性。在此基础上，本文提出了一系列优化这些生物标志物测定的建议，以飨读者。
——胰腺癌——
BRCA1或BRCA2
晚期胰腺癌有两种标准一线治疗：吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（AG方案）；叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂的四药联合方案（FOLFIRINOX方案）。在临床实际应用中，选择其中的一种治疗方案。一般情况良好的年轻患者首选FOLFIRINOX方案。回顾性临床数据表明，携带DNA修复基因突变的胰腺癌患者如果接受铂类化疗，其生存率会更好。因此，尽管这些数据未经前瞻性验证，但DNA修复基因突变的存在是铂类化疗反应的预测性生物标志物。
POLO研究是一项III期临床试验，评估了奥拉帕利作为转移性胰腺癌患者维持治疗的疗效，这些患者携带BRCA1或BRCA2的突变。这项研究包括3315名患者，其中7.5%携带这种突变。患者接受了至少16周的铂类化疗，80%以上的患者接受了FOLFIRINOX。共有154名化疗后未进展的患者被随机分为奥拉帕利（300mg/12小时）或安慰剂组。这项研究的结果是积极的，实现了其主要目标，即提高无进展生存期：奥拉帕利治疗组中位PFS为7.4个月 vs. 安慰剂组3.8个月（[HR]：0.53）。该研究还报道，奥拉帕利治疗组的应答率和应答持续时间高于安慰剂组（分别为23%和24.9个月，12%和3.7个月）。然而，在两个治疗组之间的总生存率（OS）方面没有观察到差异（18.9个月与18.1个月；HR:0.91）。因此，BRCA1或BRCA2是否突变，是使用铂类化疗后而无进展，使用奥拉帕利进行维持治疗是否有效的预测性生物标志物。根据这些结果，FDA和EMA已批准在以上提到的特性类型胰腺癌患者中使用奥拉帕利作为维持治疗。
延申阅读：PARPi联合ICIs治疗胰腺癌丨合成致死与免疫检查点的双向协同
KRAS
93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突变，一种常见的致病基因。根据公开报道的数据，年轻的胰腺癌患者（<50岁）更常出现非突变KRAS基因。
多项公开发表的研究数据表明，与KRAS突变胰腺癌人群相比，在没有KRAS基因突变（天然）的胰腺癌患者中，潜在的可预测疗效的Biomarker更多：如BRCA1、BRCA2或BRCA2的伴侣和定位子（PALB2），或在转染（RET）或NTRK期间重新排列的神经调节蛋白1（NRG1）的体细胞水平融合。
MSI-H
截止到目前，免疫治疗在胰腺癌中尚未显示出临床显著的疗效。目前常用的预测肿瘤免疫治疗效果的MSI-H，在胰腺癌中是罕见的Biomarker，比例约为1%。在既往的评估免疫疗法疗效的研究中，针对不同的MSI-H肿瘤的治疗中，胰腺癌仅表现出有限的活性。尽管如此，筛选MSI-H胰腺癌患者，在应用免疫治疗时，可能效果更佳。
二代基因测序技术在晚期胰腺导管癌治疗中的临床应用
综上所述，有关胰腺癌治疗的预测Biomarker关键点整理如下：
DNA修复基因突变，是铂类化疗疗效的预测性生物标志物；
BRCA1或BRCA2突变，是奥拉帕利维持治疗效果的预测性生物标志物；
天然KRAS的胰腺癌患者人群，可能更具其他潜在的分子标志物；
MSI-H的存在是免疫治疗反应的预测性生物标志物。
正在开发的治疗晚期胰腺癌的药物
——胆道肿瘤——
顺铂联合吉西他滨的化疗方案（GC方案），已成为BTC患者十年来的标准一线治疗选择。相较于吉西他宾单药治疗，优势明显，中位生存期为11.7个月。近年来，有关BTC治疗方案，也逐步增多，包括新的化疗方案的组合：叶酸、5-氟尿嘧啶和奥沙利铂（FOLFOX）、卡培他滨和伊立替康XELIRI）、吉西他滨/白蛋白紫杉醇加顺铂，以及不受生物标志物限定的靶向治疗，如瑞戈非尼。
胆道肿瘤的治疗靶点汇总
BTC是高度异质性的肿瘤，异质性的原因主要与以下因素有关：解剖位置、病因、临床表现、预后和手术治疗。而随着近年来肿瘤分子分型的发展，彻底改变了人类治疗肿瘤的方式。BTC，特别是肝内胆管癌（IH-CCA）亚型，从分子角度来看，是一种目标靶点非常多的癌种，可有效进行靶向治疗。
40%的肝内胆管癌（IH-CCA）患者存在靶向分子突变。
MOSCATO-01是一项“概念证明”研究，证明了对BTC患者进行分子研究的有效性；该研究报告了接受靶向治疗的患者的疾病控制率为88%，中位生存期为17个月，而没有接受靶向疗法的患者为5个月。
NTRK重排和MSI-H虽然在BTC中不常见（<1%），但也是恩曲替尼、拉曲替尼等靶向治疗以及免疫检查点抑制剂（ICI）的预测标志物。其他的靶向分子改变，如FGFR2重排或突变（10-15%），B-Raf原癌基因（BRAF）V600突变（3%），人表皮生长因子受体2（HER2）扩增或突变（15%）、IDH1突变（13%）更为普遍，尤其是IH-CCA患者。
二代基因测序技术在肝内、肝外和胆囊癌治疗中的临床应用现状
在所有可能的靶点中，FGFR2和IDH1（异柠檬酸脱氢酶-1）是BTC中最重要的临床靶点。ClarIDHy试验是第一个评估BTC患者生物标志物导向治疗的阳性III期研究，FDA也基于该项研究的结果，于2021年8月，批准ivosidenib（艾伏尼布）用于治疗具有IDH1突变的晚期或转移性难治性CCA患者。
正在开发的治疗BTC的药物
在非随机II期临床研究中，FGFR2重排患者，在使用FGFR2抑制剂后，也显示出良好的有效性和安全性。虽然有多种药物正在开发中，但培美替尼（经FDA和EMA批准）和Infigranib（英菲格拉替尼）（经FDA批准）是目前临床上开发最多的药物。
欢迎关注转发，会持续关注难治性癌症的最新前沿信息。
参考文献
Clin Transl Oncol. 2022 Aug 25. doi: 10.1007/s12094-022-02873-0. Online ahead of print.
