2022年医保目录药品-XB01A抗血栓形成药

XB01A抗血栓形成药

血栓

血栓是血流在血管内面剥落处或修补处的表面所形成的小块。一般而言，血栓由不溶性纤维蛋白、沉积的血小板、积聚的白细胞和陷入的红细胞组成。临床上常用的抗血栓药可分为抗凝血药、抗血小板聚集药和溶血栓药三大类。

止血过程

血管收缩。血管在遭受创伤后自动收缩，缩小创伤面，减少血流的流失。

血小板聚集。血管受创后暴露出胶原组织，血小板在创面上粘附、聚集，形成血小板聚集体。血管收缩和血小板聚集体形成一期止血，为其后纤维蛋白血栓的形成提供铺垫。

纤维蛋白血栓。在组织受创后，暴露的胶原组织和释放的组织因子启动初步凝血反应。组织因子和体内Ⅶ因子结合，激活各种凝血因子，形成凝血酶。凝血酶能催化纤维蛋白原，形成纤维蛋白单体，单体聚合后成为多聚体。多聚体在XIII因子作用下，交联形成纤维蛋白多聚体，最后形成稳定的纤维蛋白性血栓，发挥二期止血作用。

凝血因子

瀑布学说很好地诠释了凝血过程。参与凝血的因子有12个，包括：

I，纤维蛋白原，Fibrinogen；II，凝血酶原，Prothrombin；III，组织因子，Tissue factor；IV，钙离子，Calcium ion；V，前加速素/易变因子，Proaccelerin/labile；VII，前转变素/稳定因子/血清凝血酶原转化加速因子，Proconvertin/stable factor/SPCA，serum prothrombin conversion accelerator；VIII，抗血友病因子，AHF，antihemophilic factor；IX，血浆凝血激酶/血浆凝血活酶成分/Christmas因子，Hemophilia B/PTC，plasma thromboplastin component/Christmas factor；X，Stuat-Power因子，Stuat-Power factor；XI，血浆凝血活酶前质/血浆凝血活酶激酶，PTA，plasma thromboplastin antecedent；XII，接触因子/Hageman因子，Contact factor/Hageman factor；XIII，纤维蛋白稳定因子，Fibrin stabilizing factor。

另外还有2个凝血相关因子，为：PK，激肽释放酶原，Prekallikrein；以及HMWK，高分子量激肽原，High molecular weight kininogen。

除III组织因子外，其余均在血液中，且多为肝脏合成。组织因子是一种跨膜糖蛋白，存在于大多数组织细胞，生理情况下不表达。TF是一种跨膜糖蛋白，属辅助因子，与VII结合并激活为VIIa酶，催化效力增加千倍；除因子IV是Ca2+外,其余均为蛋白质。因子II、VII、IX、Ⅹ、Ⅺ、XII、ⅩIII和激肽释放酶是蛋白内切酶，以酶原形式存在，需激活才有活性；因子Ca2+、III、V、VIII和高分子激肽原在凝血反应中起辅因子(非酶促)作用；因子II、VII、IX、X的合成需维生素K，为依赖维生素K的凝血因子。V、VIII是最不稳定的因子。

血液中的凝血因子以无活性酶原形式存在，当某一凝血因子被激活后，可使许多凝血因子按一定的次序先后被激活，彼此之间有复杂的催化作用。

根据凝血酶原复合物生成途径的不同，将凝血过程分为内源性凝血途径和外源性凝血途径。

外源性途径：

1.首先组织因子激活VII并且和 VIIa 结合形成复合物，进而激活因子X转变为Xa。

2.随后Xa与V、钙离子、磷脂形成凝血酶原激活物，该步较内源性凝血途径快得多，数秒钟即可完成。V因子可以提高凝血酶原转化为凝血酶的速度。所以V因子也是限速因子。

3.在凝血酶原激活物的作用下，使凝血酶原释出两个片段即Fa和Fb，成为有活性的以二硫键相连二条肽链组成的凝血酶，活性中心在重链部位。

4.凝血酶原分解出具有活性的凝血酶，它不但能使纤维蛋白原转变成纤维蛋白，而且微量的凝血酶还能直接激活辅因子FV和FVIII、XI因子。与此同时激活粘附的血小板进行释放反应，最后还会激活因子XIII。

5.凝血酶水解纤维蛋白原生成纤维蛋白单体后，纤维蛋白单体在XIII因子的作用下形成交联的纤维蛋白凝块。

从组织因子激活VII到纤维蛋白凝块的生成，我们称之为外源性凝血途径。

内源性途径：

1.血液与表面带负电荷物质接触，造成因子XII固相激活。

2.活化的因子XIIa激活PK，使之转变成为激肽释放酶。

3.在高分子激肽原(HMWK)存在条件下，使因子XII进一步液相激活，并且XIIa使因子XI激活成为XIa。这一过程称为接触激活相。

4.然后XIa激活IX成为IXa，IXa在VIII因子的辅助下，激活X成为Xa。

5.随后与外源性凝血途径一样，进入相同的过程。Xa与V、钙离子、磷脂形成凝血酶原激活物。在凝血酶原激活物的作用下，使凝血酶原转变为凝血酶。凝血酶水解纤维蛋白原生成纤维蛋白单体。纤维蛋白单体在XIII因子的作用下形成交联的纤维蛋白凝块。

内源和外源凝血途径分别在激活X因子后殊途同归地进入共同凝血途径。

临床上常用的抗栓药物包括抗凝（血酶）药物和抗血小板药物。

抗凝（血酶）药物如下表：

抗血小板药物（血小板凝聚抑制剂）

血小板凝聚过程：

在血管损伤部位，血小板暴露于细胞外基质（ECM）的成分中。血小板表面的糖蛋白（GP）受体与这些成分相互作用，特别是胶原蛋白和血管性血友病因子（VWF），导致血小板附着于损伤的血管内皮。激活的血小板开始发生形状变化，导致内源性二磷酸腺苷（ADP）和血栓素A2（TXA2）的释放，并刺激血小板和其他细胞表面凝血酶的形成。这些刺激进一步作用于周围的血小板，导致更多的血小板活化、聚集。同时血小板表面的整合蛋白GPIIb/IIIa发生构象变化，活化的GPIIb/IIIa结合粘合蛋白，特别是纤维蛋白原和VWF，这一过程会导致血小板聚集。

根据药物作用于血小板活化聚集过程中的不同环节，常用抗血小板药物可以分为以下几类：

各类品种具体机制将在后续详细介绍。

XB01AA维生素K拮抗剂

185.华法林，Warfarin

为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子II、VII、IX、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。在肝脏线粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。华法林能抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以华法林起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长（直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失）。

适应症：适用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。仅口服有效，奏效慢而持久，对需长期维持抗凝者才适用，需要迅速抗凝时，应选用肝素，或在肝素治疗基础上加用华法林。

XB01AB肝素类

肝素首先从肝脏发现而得名，由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成的粘多糖硫酸酯，呈强酸性。它也存在于肺、血管壁、肠黏膜等组织中，是动物体内一种天然抗凝血物质。天然存在于肥大细胞，现在主要从牛肺或猪小肠黏膜提取。

抗凝系统是机体内重要的防御系统之一，它和凝血系统共同构成机体内两个重要的防御系统，也是既对立又统一的功能系统。正常状态下保持动态平衡。

抗凝血酶（antithrombin，AT）曾称为抗凝血酶III（AT-Ⅲ），是由肝细胞和血管内皮细胞分泌的一种相对分子质量约58.2kD的糖蛋白，是一种丝氨酸蛋白酶的抑制物，属于α2球蛋白，是血浆中重要的生理性抗凝因子，可以中和凝血途径中的丝氨酸蛋白酶，如凝血酶、凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等。

肝素可诱导抗凝血酶发生构象改变，使其更易与凝血酶结合，大大提升抗凝血酶的抗凝作用。肝素与AT结合后，使AT与凝血酶迅速且稳定结合。肝素-AT-凝血酶复合物形成后，肝素从复合物上解离，再次与另一分子AT 结合而被反复利用。

肝素是由不同长度多糖组成的混合物，其平均大小约为45个糖单位，对应的平均分子量约为15,000D，低分子量肝素是普通肝素经酶或化学解聚得到的产物，其平均长度约为15个糖单位，平均分子量为4000-5000D。具体后续介绍。

186.肝素，Heparin

肝素主要组成部分是L-艾杜糖醛酸和D-葡糖胺构成的三硫酸双糖单位，其中以艾杜糖醛酸为主，其次是葡萄糖醛酸。

鱼精蛋白可中和肝素的抗凝血作用。鱼精蛋白是一种碱性蛋白质，主要在鱼类（如鲑鱼、鳟鱼、鲱鱼等）成熟精子细胞核中作为和DNA结合的核精蛋白存在。鱼精蛋白可以通过阳电荷基团与肝素上的阴电荷簇结合，形成稳定的复合物。 从肝素与抗凝血酶的结合产物中，置换出肝素，阻断肝素对抗凝血酶的促进作用，恢复人体的凝血功能。鱼精蛋白分子量小，一般由30－50个左右氨基酸组成，富含精氨酸，呈碱性，能溶于水。

肝素属于XB01AB肝素类，同时属于XC05血管保护剂。

肝素主要用于血栓形成或者栓塞性疾病（心肌梗死、血栓性静脉炎、肺栓塞等）；各种原因引起的弥散性血管内凝血（DIC）；也用于血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。

187.达肝素，Dalteparin Sodium（达肝素钠）

达肝素钠是一种低分子肝素钠，通过促进抗凝血酶对凝血因子Xa和凝血酶的抑制作用进行抗凝。达肝素钠主要加强凝血因子Xa的抑制，同时可轻微延长活化部分凝血活酶时间（APTT）。

低分子量肝素目前在抗凝治疗中使用非常广泛，临床常用低分子量肝素钠和低分子量肝素钙。我国可使用的低分子量肝素钠包括达肝素钠、依诺肝素钠和低分子肝素钠，低分子量肝素钙包括那屈肝素钙和低分子肝素钙。

低分子量肝素是一种新型抗凝药，由普通肝素酶解或化学降解而得。与普通肝素相比，低分子量肝素的抗凝血因子 IIa 活性减弱，而抗凝血因子 Xa 活性增强，且抗 Xa/抗 IIa 活性比值增加至（2~4）: 1（普通肝素为 1 : 1），使其具有更强的抗血栓形成作用，且具有半衰期长、副反应少，生物利用度高及不需要常规监测凝血功能等优点。

鱼精蛋白对于LMWH存在逆转作用，但与逆转普通肝素相比效果差一些，这与鱼精蛋白主要中和较大分子量的肝素有关。

达肝素钠系达肝素的钠盐，是以猪肠黏膜来源的肝素为原料，采用亚硝酸解聚的方法制得。由未被完全定性的一系列复杂寡糖组成，非还原端主要由 2-O-硫-α-L-艾杜糖醛酸构成，还原端主要由 6-O-硫-2,5-脱水-D-甘露醇构成。重均分子量为 5600～6400，峰位分子量约为 6000。每双糖单位的硫酸化程度为 2.0～2.5。

188.低分子肝素，LMWH

肝素的抗凝作用一般认为主要通过2个方面：对凝血酶的抑制作用；对凝血活性因子Xa(FXa)的抑制作用。两者都依赖于肝素的戊糖结构与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)的结合，经肝素结合的抗凝血酶-Ⅲ结合凝血酶和FXa的能力增强，其中肝素抗凝血酶的作用不但要求肝素与ATⅢ的结合，还同时要求肝素与凝血酶的直接结合，这就需要肝素分子有足够的长度(至少18个单糖的长度，分子量至少为5000D)，但肝素增强抗凝血酶-Ⅲ抑制FXa的作用不需要肝素与FXa直接接触，此种作用对肝素无最低分子量上的要求。低分子肝素由于片断较短，大部分分子长度均小于18个单糖长度，因此其抗凝血酶的作用远低于其抗FXa作用。

189.那屈肝素（那曲肝素），Nadroparin Calcium

那屈肝素钙系那屈肝素的钙盐，是以猪肠黏膜来源的肝素为原料，采用亚硝酸解聚后，选择性的去除大部分分子量小于 2000 的糖链后制得。由未被完全定性的一系列复杂寡糖组成，非还原端主要由 2-O-硫-α-L-艾杜糖醛酸组成，还原端主要由 6-O-硫-2,5-脱水-D-甘露醇组成。重均分子量为 3600～5000，峰位分子量约为 4300。每双糖单位的硫酸化程度为 2.0。

那屈肝素属于2023年第1批集采品种。首年约定采购量计算基数为3636.47万支（折0.4ml/支），中选公司包括南京健友、兆科药业、河北常山生化、烟台东诚北方制药等。根据中标价格及首年约定采购量计算基数计算的集采中标采购金额为44,230.84万元。具体见上图。

190.依诺肝素，Enoxaparin Sodium

依诺肝素钠系依诺肝素的钠盐，是以猪肠黏膜来源的肝素为原料，采用经对肝素苄基酯衍生物进行碱解聚的方法制得。由未被完全定性的一系列复杂寡糖组成，非还原端主要由 4-烯醇式吡喃糖醛酸构成，其中 15%～25%的组分在还原端有 1,6-脱水衍生物结构。重均分子量为3800～5000，峰位分子量约为 4500。每双糖单位的硫酸化程度约为 2。

依诺肝素钠有1,6-脱水结构以及非1,6-脱水结构，具体结构见左图。从结构上，依诺肝素和达肝素以及那屈肝素主要区别在于末端糖环的差异。

依诺肝素属于2023年第1批集采品种。集采中首年约定采购量计算基数为5,152.28万支（折成0.4ml/支）。集采中选公司包括深圳天道、南京健友、东普天东、苏州二叶、辰欣药业、天津红日、杭州九源、山东新时代、常州千红几家。根据各家集采中选价格以及各地首年约定采购量金额可计算出各公司集采中选采购金额。共66,041.84万元。

XB01AC血小板凝聚抑制剂，肝素除外

191.阿司匹林，Aspirin

阿司匹林又名乙酰水杨酸，主要用作解热镇痛、非甾体抗炎药，抗血小板聚集药，经近百年的临床应用，证明对缓解轻度或中度疼痛，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉酸痛及痛经效果较好，亦用于感冒、流感等发热疾病的退热，治疗风湿痛等，能阻止血栓形成，临床上用于预防短暂脑缺血发作、心肌梗死、人工心脏瓣膜和静脉瘘或其他手术后血栓的形成。

阿司匹林抗凝的作用原理是阿司匹林通过与前列腺素环氧化酶（cyclooxygenase，COX）中的COX-1活性部位多肽链530位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化，导致COX失活，继而阻断了花生四烯酸（AA）转化为血栓烷A2（TXA2）的途径，抑制血小板聚集。COXs是AA生成TXA2和前列腺素I2（PGI2）过程中的关键限速酶，在人体内有COX-1和COX-2两种形式，COX-1是血小板固有的。

192.双嘧达莫，Dipyridamole

双嘧达莫是一种扩张冠脉及抗血栓形成的药物，主要用于缺血性心脏病及中风，也少量用于其他疾病的治疗。

双嘧达莫由勃林格殷格翰开发，于1961年在美国批准上市，商品名Persantin。主要用于抗血小板聚集，用于预防血栓形成。

双嘧达莫作用机制可能为：抑制血小板摄取腺苷，而腺苷是一种血小板反应抑制剂，局部腺苷浓度增高，作用于血小板的A2受体，刺激腺苷酸环化酶，使血小板内环磷酸腺苷（cAMP）增多。通过这一途径，血小板活化因子（PAF）、胶原和ADP等刺激引起的血小板聚集受到抑制；抑制磷酸二酯酶，使血小板内环磷酸腺苷（cAMP）增多；抑制血栓烷素A2（TXA2）形成，TXA2是血小板活性的强力激动剂；增强内源性PGI2。

193.贝前列素，Beraprost

贝前列素是前列环素（PGI2）的衍生物，花生四烯酸连锁反应的最终产物，具有强力抗血小板凝集作用和血管扩张作用。

作用机制：主要由血管壁的花生四烯酸代谢产生，不仅血管内皮细胞，而且血管平滑肌细胞也能产生PGI2，具有强大的扩血管作用和抗血小板聚积作用。作用机制可能为刺激腺苷酸环化酶，抑制血栓素，导致抑制血小板聚集。

贝前列素钠原研为Toray Industries, Inc和日本安斯泰来。

194.氯吡格雷，Clopidogrel

氯吡格雷是抑制血小板聚集的药物。用于预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病，如近期发作的脑卒中、心肌梗死和确诊的外周动脉疾病。

作用机制：选择性地抑制ADP与血小板受体的结合及抑制ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，而抑制血小板聚集。也可抑制非ADP引起的血小板聚集。对血小板ADP受体的作用是不可逆的。

氯吡格雷由赛诺菲和百时美施贵宝以商品名Plavix销售。于1998年在全球范围推出。

氯吡格雷属于4+7集采品种，也属于2019年第1批集采品种。4+7集采首年约定采购量计算基数为11,853.44万片，深圳信立泰中选，中选金额为37,693.95万元。

2019年第1批集采首年约定采购量计算基数为46,106.12万片，中选公司包括石药集团欧意药业、赛诺菲以及乐普药业。根据首年约定采购量计算基数以及中选价格计算的采购金额为120,910.08万元。

195.沙格雷酯，Sarpogrelate

用于改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感等缺血性症状。

5-羟色胺（5-HT）受体选择性拮抗药。在血小板膜上的5-HT受体是5-HT2A受体，5-HT能激活血小板并强化其他促血小板聚集物质（如胶原、ADP等）对血小板聚集的作用。沙格雷酯通过选择性地拮抗5-HT2与HT2受体的结合，以发挥具抑制血小板凝集，尤其抑制由5-羟色胺增强的血小板凝集及抑制血管收缩作用等。

沙格雷酯为三菱化学株式会社于1981年合成，后于1993年7月在日本获批上市上市，我国1998年批准进口，2006年4月底该药专利到期。

196.替罗非班，Tirofiban

由美国Merck公司研发成功，并于1998年在美国上市销售，商品名Aggrastat，临床上与肝素合用治疗急性冠脉综合征，包括不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者，以及行经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)或动脉粥样斑块切除术的患者。

替罗非班与依替非巴肽、阿昔单抗是目前临床常用的三种血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，替罗非班属小分子非肽化合物，为高效高选择性的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，有抗血小板聚集作用，竞争性抑制纤维蛋白原与ADP活化血小板的结合，对ADP和胶原诱导的血小板聚集有抑制作用，对血小板无直接的长期作用。有抗血栓形成作用，减少连续用药期间急性血栓再闭塞的发生率。

替罗非班属于2022年第1批集采品种。首年约定采购量计算基数为122.02万支。集采中选公司包括四川科伦药业、四川美大康佳乐、石药集团恩必普药业、鲁南贝特制药、西安万隆制药、赤峰源生药业。依据采购量计算基数及中标金额计算集采总额为2,122.89万元。

197.西洛他唑，Cilostazol

西洛他唑具有血管扩张作用及抗血小板功能作用，可用于治疗由动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病所致的慢性动脉闭塞症。改善肢体缺血所引起的慢性溃疡、疼痛、发冷及间歇跛行，并可用作上述疾病的外科治疗(如血管成形术、血管移植术、交感神经切除术)后的补充治疗以协助缓解症状、改善循环及抑制移植血管内血栓形成。

通过抑制血小板及血管平滑肌内磷酸二酯酶活性，从而增加血小板及平滑肌内cAMP浓度、发挥抗血小板作用及血管扩张作用。抑制ADP、肾上腺素、胶原及花生四烯酸诱导的血小板初期、二期聚集和释放反应，且呈剂量相关性。

西洛他唑最先由日本大冢制药于1988 年研发上市, 商品名培达(Pletal)。1999 年在美国上市，FDA 批准的适应症为改善慢性动脉闭塞症的缺血性症状。

198.依替巴肽，Eptifibatide

用于急性冠脉综合征及经皮冠状动脉介入治疗。

依替巴肽是糖蛋白IIb / IIIa抑制剂类的抗血小板药物。通过选择性、可逆性抑制血小板聚集的最终共同通路（血浆凝血因凝血因子Ⅰ与GPⅡb/Ⅲa结合），可逆转因血栓形成而导致的缺血状态。依替巴肽是衍生自在东南侏儒响尾蛇（Sistrurus miliarius barbouri）的毒液中发现的蛋白质的环状七肽。它属于精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-模拟物并可逆地结合到血小板。

依替巴肽原研为默沙东制药公司。依替巴肽属于2022年第1批集采品种。首年约定采购量计算基数为12.61万支，集采中选公司包括南京健友、海南中和、海南普利以及深圳瀚宇，按照首年约定采购量计算基数及中选价格计算的采购金额为765.41万元。

199.吲哚布芬，Indobufen

吲哚布芬用于动脉硬化性缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变和周围动脉病变、血脂代谢障碍、静脉血栓形成和糖尿病。亦可用于体外循环手术时预防血栓形成。

吲哚布芬通过可逆地抑制血小板COX-1活性，减少血栓烷A2（TXA2）的合成；抑制腺苷二磷酸（ADP）、肾上腺素、血小板活化因子、胶原、花生四烯酸诱导的血小板聚集；降低血小板腺苷三磷酸（ATP）、5-羟色胺、血小板因子3，4（PF3，4）和β-血小板球蛋白水平，减少血小板黏附。

吲哚布芬是一种异吲哚啉基苯基丁酸衍生物，为一种血小板聚集的抑制剂，原研来自意大利Farmfalia Carlo Erba公司，2005年由博华制药引进中国。

200.替格瑞洛，Ticagrelor

适用于急性冠脉综合征(ACS)患者或有心肌梗死病史且伴有至少一种动脉粥样硬化血栓形成事件高危因素的患者，用于降低心血管死亡、心肌梗死和卒中的发生率，常与小剂量阿司匹林联合使用。

氯吡格雷与替格瑞洛为P2Y12受体拮抗剂，通过选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与其血小板P2Y12受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，因此抑制血小板聚集。

替格瑞洛片原研厂家为阿斯利康，2012年进入中国。

替格瑞洛属于2020年第1批集采以及2021年第1批集采品种。2020年第1批集采约定采购量计算基数为15,924.76万片，集采中选公司包括扬子江药业、浙江海正、深圳信立泰、上海汇伦江苏药业、南京正大天晴和石药集团欧意药业。根据集采中选采购量计算基数和中选价格计算的采购金额为19,757.25亿元。

2021年第1批集采基础采购量计算基数为482.89万片，集采中选公司包括深圳信立泰、浙江海正、上海汇伦江苏药业以及南京正大天晴制药。根据首年约定采购量计算基数和中选价格计算的采购金额为450.36万元。

XB01AD酶类

溶栓药机理

纤溶系统

纤维蛋白被分解液化的过程称为纤维蛋白溶解（fibrinolysis，Fb），简称纤溶。纤溶系统主要包括纤维蛋白溶解酶原（plasminogen, PLG，简称纤溶酶原，又称血浆素原）、纤溶酶（PL，plasmin, 又称血浆素）、纤溶酶原激活物（plasminogen activator，PA）与纤溶抑制物（PAI）。

纤溶酶由纤溶酶原转化而来，主要由肝合成，有与纤维蛋白原共同沉淀的特性，并粘附于纤维蛋白凝块上，纤维蛋白是血栓的主要成分，而血液中的纤溶酶（纤维蛋白溶解酶）可以降解纤维蛋白，从而防止血栓堵塞血管。

这个过程是一系列的激活和溶解反应，首先血栓形成后要激活血液中的纤溶酶原（PLG），使之转化为纤溶酶（PL），而纤溶酶会与形成的纤维蛋白（Fb）形成复合物，继而降解纤维蛋白（也可降解纤维蛋白原），生成纤维蛋白（原）的降解产物（FDP）。

纤溶酶原被激活转化为纤溶酶是纤溶的关键。激活途径总共有三：内源性激活途径、外源性激活途径、外来激活途径。

内源性激活途径：是通过接触凝血系统来实现的，当凝血因子XII被激活为XIIa， XIIa使激肽释放酶原（PK）转变为激肽释放酶（K），K能激活纤溶酶原为纤溶酶。

外源性激活途径：是通过组织型纤溶酶原活化剂（t-PA，血管内皮等产生）和尿激酶型纤溶酶原活化剂（u-PA，泌尿系上皮细胞等产生）使纤溶酶原转化为纤溶酶来实现的，属于生理性激活。

外来激活途径：指具有激活纤溶系统的溶栓类药物。如链激酶（SK）、尿激酶（UK）、葡萄球菌激酶（SaK）、重组t-PA（rt-PA）等注入体内后激活纤溶酶原转化为纤溶酶，达到溶血栓的目的。

纤溶酶是一种比凝血酶作用更广泛的蛋白水解酶，其可以和纤维蛋白（原）形成复合物，并进行蛋白水解性降解，所产生的纤维蛋白(原)降解产物又称FDP。

纤溶系统抑制剂

纤溶系统的调节因子，主要是通过纤溶系统抑制剂，目前已经了解的抑制剂有：纤溶酶原活化抑制剂（PAI），如PAI-1和PAI-2等；纤溶酶抑制剂（PLI），如α2-AP、TAFI和α2-M等；纤溶酶原抑制剂，如HRG；其他抑制物，如C1-INH。这些调节因子可以对纤溶酶原已经纤溶酶产生抑制作用，阻止纤溶系统过渡亢进，保护形成的血栓。

血液中有2种纤溶酶原激活剂(PA)，一种是血管内皮细胞分泌的组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)，另一种是由肾细胞分泌的单链尿激酶纤溶酶原激活剂(scu-PA)，在PA的作用下，纤溶酶原(Pg)转变为纤溶酶(Pm)，Pm将血凝块上不溶性纤维蛋白降解为可溶性产物，从而使血栓溶解。

溶栓药的痛点：

1.溶栓药对纤维蛋白的特异性是决定溶栓治疗最重要的药理学特性。溶栓药对纤维蛋白选择性越高，溶栓的特异性就越高，全身出血风险就越低。特异性是指能选择作用于血栓中的纤维蛋白，对血液中的纤维蛋白无影响，出血风险低。

2.溶栓药半衰期较为重要，半衰期偏长增加出血风险，偏短需持续给药。

3.溶栓药还要看对I型纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）的抗性，PAI-1是纤溶系统的主要生理抑制剂，可与组织型(t-PA)和单链尿激酶型纤溶酶原激活物（scu-PA)特异性结合，使二者迅速失活，从而发挥抗纤溶作用。溶栓药对PAI-1抗性低，会导致药物到达血栓部位出现对溶栓效果的中和作用，而降低溶栓效果。

第一代溶栓药：尿激酶、链激酶

1951年Willams从尿中发现尿激酶，由人肾细胞合成并可从尿液中提取的一种蛋白水解酶，所以称之为尿激酶，现多采用基因工程技术合成，由两条肽链组成，尿激酶通过水解纤溶酶原中的Arg560-Val561肽腱，将血液循环中的纤溶酶原激活为纤溶酶。

尿激酶对纤维蛋白没有特异亲和性，将纤溶酶原转变为纤溶酶时不需纤维蛋白作辅因子，而是直接将纤溶酶原转变成纤溶酶。由于缺乏特异性，循环中的及已结合的纤溶酶原都被转变成纤溶酶，从而导致过量的纤溶酶，并使体内可利用的抑制剂快速耗竭。过量的纤溶酶可不加区别地消化纤维蛋白原，即造成全身性纤溶状态，增加病人的出血。

链激酶机理同尿激酶，详见后面详细介绍。

第二代溶栓药：组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）、尿激酶型纤溶酶原激活剂（scu-PA）

t-PA是通过诱导纤维蛋白（Fb）在血栓中裂解从而溶解血块的丝氨酸蛋白酶，对纤溶酶原的亲和力弱，而当有血栓形成时，t-PA便与纤维蛋白结合形成复合物。纤溶酶原对此复合物有高度亲和力，并通过纤维蛋白表面的环状纤维桥被t-PA充分激活，局部浓度增高。纤溶酶原主要通过所谓的“赖氨酸特殊结合部位”与纤维蛋白相结合。在纤维蛋白表面形成的纤溶酶此结合位点也被占据。游离的t-PA催化活性较低，但是与Fb结合后t-PA催化活性可以显著提高（超过100倍）。而抗纤溶酶也主要通过此结合部位与纤溶酶结合。因此，未形成复合物的纤溶酶（血液中游离的）将被抗纤溶酶结合失活。PAI-1通过在蛋白酶激活位点内进行共价结合，使t-PA不可逆性失活，从而防止其引起PLG的系统性激活。因此，理论上t-PA只引起局部溶栓而不产生全身性纤溶状态。

单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(scu-PA)（尿激酶原），1973年Berink首先在组织培养液中发现了尿激酶原，接着1979年Husain等从尿中纯化出一种新的高分子的单链尿激酶，1981年Wun等证明它是尿激酶的前体，所以称它为尿激酶原( prourokinase,pro-UK )。1985年国际血栓形成和止血委员会正式称该酶为单链尿激酶型纤溶酶原激活剂。作用机制同上，在无血栓存在时，其激活纤溶蛋白酶原的活力极低；而在遇到血栓后，纤维蛋白E片段促进尿激酶原的酶活力，使其将纤溶蛋白酶原转变成纤溶蛋白的活力增加。

第三代溶栓药：

由于第二代溶栓药物半衰期短，价格昂贵，短时给药剂量大，出血风险大。新型溶栓药物应运而生，主要有瑞替普酶、兰替普酶、帕米普酶、孟替普酶、帕米普酶、替奈普酶等。这些药物半衰期延长，纤溶蛋白特异性增加，极少消耗纤维蛋白原，对形成较久的血栓具有明显的溶栓效果。

TNK-tPA（瑞替普酶）是t-PA的多点变异产物，即103位点的苏氨酸被天冬酰胺替代，增加了一个新的糖基化位点，扩大分子的同时也延长了它的半衰期；117位点的谷氨酰胺被天冬酰胺替换后减少了一条高甘露糖型侧链，使其清除率降低、半衰期延长；296-299位点的氨基酸替换后提高了其对于PAI-1的抵抗能力和对于Fb的特异性。

目前新一代的溶栓药物正在研制中，如PAI-1抑制剂，它具有抑制血小板合成和降低PAI-1浓度的作用，进而升高t-PA的浓度，达到溶栓目标。

201.尿激酶，Urokinase

尿激酶，主要用于血栓栓塞性疾病的溶栓治疗。

尿激酶是从健康人尿中分离的，或从人肾组织培养中获得的一种酶蛋白，由分子量分别为33000 （LMW-tcu-PA）和54000（HMW-tcu-PA）两部分组成，主要用作溶栓药，无抗原性，本身不与纤维蛋白结合，可直接激活血块表面的纤溶酶原，使纤溶酶原分子中的精氨酸560-缬氨酸561键断裂，转变为纤溶酶，使纤维蛋白凝块、凝血因子Ⅰ、Ⅴ、Ⅷ降解，加速血栓溶解，并分解与凝血有关的纤维蛋白堆积物。对新形成的血栓起效快、效果好，还能提高血管ADP酶活性，抑制ADP诱导的血小板聚集，预防血栓形成。在静脉滴注后，患者体内纤溶酶活性明显提高，停药几小时后，纤溶酶活性恢复原水平。

尿激酶于1978年在国外上市，1982年在国内上市。

202.重组链激酶，Streptokinase

主要用于急性心肌梗塞等血栓性疾病。

注射用重组链激酶的成分为重组链激酶，重组链激酶与纤溶酶原以1：1克分子比结合成复合物，然后把纤溶酶原激活成纤溶酶，纤溶酶催化血栓主要基质纤维蛋白水解，从而使血栓溶解，血管再通。

尿激酶和链激酶为第一代溶栓剂，属于非特异性纤溶酶原激活剂，无溶栓特异性，过多地降解了纤维蛋白原，导致出血等严重不良反应。

1933年Tillet和Garner发现β溶血性链球菌能溶解血栓。Christensen等证实链球菌产生了一种蛋白质链激酶，能激活纤溶酶原，从而使血栓溶解，于1977年于国外上市。

203.降纤酶，Difibrase

降纤酶是一种蛋白水解酶，具有溶解血栓，抑制血栓形成，改善微循环作用。临床上主要用于急性脑梗死；改善各种闭塞性血管病；改善末梢及微循环障碍。

降纤酶是从长白山白眉蝮蛇蛇毒中提纯的、具有单一成分的蛋白水解酶。降纤酶可诱发组织纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)释放，并可增强t-PA促进纤维蛋白酶生成。降低α2纤溶酶原抑制物和纤维蛋白溶酶原激活剂抑制物的活性。增强活性纤维蛋白溶酶活性，降解纤维蛋白原，缩短优球蛋白的溶解时间。还具有降低全血粘度，抑制红细胞沉降，增强红细胞血管通透性及变形能力，降低血管阻力，抑制血栓形成等作用。降纤酶是一种典型的类凝血酶，是以丝氨酸为活性中心的蛋白水解酶，能高选择性的作用于血纤蛋白原，但其对血纤蛋白原的作用比凝血酶更为专一。

204.纤溶酶，Plasmin

纤溶酶是指能专一降解纤维蛋白凝胶的蛋白水解酶，是纤溶系统中的一个重要组份。体内凝血和纤溶两系统是相互依存紧密相联的。机体一旦产生凝血反应，也几乎同时激活了纤溶系统，使体内多余的血栓移去，并通过负反馈效应使体内纤维蛋白原的水平降低，从而避免纤维蛋白的过多凝聚。

纤维蛋白溶酶是由提纯的链激酶激活纤维蛋白溶酶原而得，是一种蛋白水解酶。纤维蛋白溶酶可使纤维蛋白分解成纤维蛋白降解物，而使纤维蛋白溶解。

205.蚓激酶，Lumbrukinase

蚓激酶，是从特种蚯蚓中提取的一组蛋白水解酶（酸性蛋白质），分子量为1.6万～4.5万D。蚓激酶为抗血栓药，临床上主要用于血栓性疾病，尤其是伴纤维蛋白原增高及血小板聚集率增高的患者；用于缺血性心脑血管疾病，可改善症状、防止病情发展。

1982年日本发现蚯蚓的肠和体液中有尿激酶样蛋白酶。1984年国内从人工饲养的蚯蚓中分离纯化出纤溶酶，即蚓激酶；蚓激酶可降低纤维蛋白原含量、缩短优球蛋白溶解时间、降低全血黏度及血浆黏度、增加t-PA（组织型纤溶酶原激活物）活性、降低纤维蛋白溶血酶原激活物抑制活性、增加纤维蛋白降解产物等。

206.巴曲酶，Batroxobin

巴曲酶又名凝血酶样酶、去纤维蛋白酶，是由矛头蛇蛇毒提取制得，具有降低血粘度、分解血纤维蛋白原、抑制血栓形成、溶解血栓的作用。适用于急性缺血性脑血管疾病等症的治疗。

在凝血系统中巴曲酶的底物为可溶性血浆纤维蛋白原。巴曲酶具有分解血纤维蛋白原、抑制血栓形成作用。具有诱发t-PA的释放、增强t-PA的作用、促进纤维蛋白溶酶的生成、减少纤溶酶抑制剂α2-P1和纤溶酶原活化抑制剂PAI、溶解血栓的作用。

曲巴酶原研方为日本东菱株式会社（Tobishi Pharm）。

XB01AE直接凝血酶抑制剂

207.阿加曲班，Argatroban anhydrous

阿加曲班用于与肝素引起血小板减少有关的血栓形成。

阿加曲班不依赖于抗凝血酶且不被丝氨酸蛋白酶所降解，可高度选择性地与凝血酶完全可逆性结合并灭活其酶活性，进而抑制由凝血酶催化或诱导的反应，包括纤维蛋白形成、凝血因子（Ⅴ因子、Ⅷ因子和ⅩⅢ 因子）活化以及血小板聚集，从而发挥其抗凝作用。阿加曲班是由左旋精氨酸衍生的低分子的凝血酶抑制剂。

阿加曲班于1970年由日本三菱化学研究所发现。在20世纪80年代初，日本首次用阿加曲班治疗外周动脉闭塞性疾病，后被批准用于动脉血栓形成、急性缺血性卒中（AIS）和抗凝血酶缺乏的血液透析患者的抗凝治疗。

2000年美国FDA批准阿加曲班用于预防和治疗成人肝素诱导的血小板减少症（HIT，包括需要接受经皮冠状动脉介入治疗者）。2005年中国国家药品监督管理局批准阿加曲班用于治疗AIS。

阿加曲班属于2023年第1批集采品种。阿加曲班集采首年约定采购量计算基数为292.57万支（折成10mg/支）。集采中选公司包括湖南塞隆药业、博瑞制药、北京双鹭药业、国药集团国瑞药业、石家庄四药、山东新时代、安徽百奥、南京正大天晴、江苏迪赛诺、天津药物研究院等。根据集采首年约定采购量计算基数及中选价格计算的采购金额为2839.87万元。

208.达比加群酯，Dabigatran

达比加群酯是德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市。

达比加群酯用于预防存在一个或多个危险因素的成人非瓣性房颤患者的卒中和全身性栓塞（SEE）。

达比加群酯本身并不具有明显的抗凝效果，需要在体内转化为具有活血的达比加群才能发挥相应的抗凝效果，是临床常用的新型抗凝药物，常用于多种血栓栓塞性疾病，如预防房颤血栓脱落、急性静脉血栓栓塞、关节置换术后等，相较于传统抗凝药，达比加群酯具有抗凝作用明显，副作用小，服用方便等特点。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群可以从纤维蛋白凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。

达比加群酯属于2021年第2批集采品种。达比加群酯的首年约定采购量计算基数折合成75mg/粒为329.87万粒（75mg/粒，150mg/粒两种剂型），110mg/粒剂型首年约定采购量计算基数为3,065.34万粒。75mg/粒的中选公司包括江苏豪森药业、正大天晴、成都倍特以及成都苑东。以首年约定采购量计算基础与中标价格计算集采金额为1,146.39万元。110mg/粒的中选公司包括成都苑东生物、江苏豪森药业、成都倍特药业以及正大天晴药业，集采金额为12,490.36万元。

209.阿哌沙班，Apixaban

阿哌沙班（Eliquis，艾乐妥），也是Xa因子竞争性抑制剂，由百时美施贵宝（BMS）与辉瑞联合研发。

阿哌沙班能预防血栓，但出血的不良反应低于老药华法林。

由于阿哌沙班不但预防卒中，而且是仅有的对不适宜给予华法林治疗的患者与阿司匹林进行“头对头比较”的抗凝药物，被认为是非瓣膜性房颤患者降低卒中发生及预防系统性血栓的理想选择。此外，阿哌沙班能显著降低血栓复发和任何原因造成的死亡人数，被用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件（VTE）。

研究结果表明，使用阿哌沙班后的静脉血栓复发率和出血率都比利伐沙班低 (危险比分别为0.77和0.60)。这表明阿哌沙班具有更好的有效性和安全性。

阿哌沙班是一种强效、口服有效的可逆、直接、高选择性的Xa因子活性位点抑制剂。阿哌沙班抗凝作用不依赖于抗凝血酶III。阿哌沙班可以抑制游离及与血栓结合的Xa因子，并抑制凝血酶原活性。阿哌沙班对血小板聚集无直接影响，但间接抑制凝血酶诱导的血小板聚集。通过对Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的产生，并抑制血栓形成。

阿哌沙班于2011年5月率先在欧盟批准上市，2012年12月获美国FDA批准上市，用于降低非瓣膜性房颤患者中风和全身性栓塞的风险以及预防深静脉血栓的形成，2012年12月获日本PMDA批准上市，2013年1月在中国批准上市，并在2017年纳入国家医保目录。

阿哌沙班属于2020年第1批集采品种。集采约定采购量计算基数为141.68万片，集采中选公司包括齐鲁制药、江苏嘉逸医药、正大天晴药业、江苏豪森药业等。根据首年约定采购量计算基数及中选价格计算的集采金额为283.98万元。

210.磺达肝癸钠，Fondaparinux sodium

磺达肝癸钠用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手术或者髋关节置换术等患者，预防静脉血栓栓塞事件的发生。用于无指征进行紧急(<120分钟)侵入性治疗（PCI)的不稳定性心绞痛或非ST段抬高心肌梗死(UA/NSTEMI)患者的治疗。用于使用溶栓或初始不接受其它形式再灌注治疗的ST段抬高心肌梗死患者的治疗。

磺达肝癸钠俗称小分子肝素，是肝素中的五糖序列，纯化学合成的戊聚糖甲基衍生物。磺达肝癸钠是一种人工合成的、活化因子X选择性抑制剂。其抗血栓活性是抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)介导的对因子Xa选择性抑制的结果。通过选择性结合于ATⅢ，磺达肝癸钠增强了（大约300倍)ATⅢ对因子Xa原来的中和活性。而对因子Xa的中和作用打断了凝血级联反应，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。磺达肝癸钠不能灭活凝血酶(活化因子Ⅱ)，并对血小板没有作用。

与肝素相比，使用磺达肝癸钠的出血发生率较低，肝素引起出血的概率相对较高。

磺达肝癸钠是由赛诺菲圣德拉堡集团和欧加农公司联合原研，后授权给GSK的、以Xa因子为主要靶点的新一代抗凝药物，于2001年12月获得美国FDA正式批准，用于预防骨科手术后静脉血栓形成。2002年在美国、英国、加拿大等多个国家上市。

磺达肝癸钠为2022年第1批集采品种。集采约定采购量计算基数为167.95万支（2.5mg/支），集采中选公司包括江苏恒瑞、南京健友、吉林津升以及兆科药业。根据集采首年约定采购量计算基数及中选价格计算的集采金额为4,245.78万元。

211.利伐沙班，Rivaroxaban

利伐沙班，是首个获批上市的“沙班”类药物，最早于2008年9月获得欧盟批准上市，上市之后很快取代了华法林在欧洲的市场。利伐沙班最先是由拜耳、强生联合研发，并在2009年在我国获批上市，临床开始使用。

利伐沙班用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。用于治疗成人静脉血栓形成(DVT)，降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞（PE）的风险。用于具有一种或多种危险因素（例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。

作为一种新型的抗凝药，其抗凝机制是通过选择性的间接或直接抑制凝血因子Xa，并与抗凝血酶Ⅲ结合，形成一种构象改变，使凝血酶抗Xa因子活性至少增强270倍，阻碍凝血酶（凝血因子Ⅱa）的产生，发挥抗凝作用，从而减少血栓形成。利伐沙班可无需经抗凝血酶III作用。利伐沙班，主要通过抑制凝血因子Xa的活性，进而减少凝血酶（凝血因子Ⅱa）生成发挥抗凝作用，不影响已生成的凝血酶活性，因此对生理性止血功能影响小。

利伐沙班为2021年第2批集采品种。利伐沙班集采共分3种剂量，包括10mg/片，15mg/片以及20mg/片。其中，10mg/片剂型首年约定采购量计算基数为5,554.97万片，集采中选公司包括江苏中邦、深圳信立泰、吉林博大、东莞市阳之康、苏州第三制药、福建广生堂、齐鲁、吉林四环、上海汇伦江苏药业以及浙江金华康恩贝。首年约定采购量计算基数与中选价格计算的采购金额为2,162.21万元。15mg/片剂型首年约定采购量计算基数为972.66万片，集采中选公司包括东莞市阳之康、苏州第三制药、齐鲁、上海汇伦江苏药业、南京海辰、浙江华海、江苏菲柯平及山东新时代。首年约定采购量计算基数与中选价格计算的采购金额为2,566.97万元。20mg/片剂型首年约定采购量计算基数为725.69万片，集采中选公司包括东莞市阳之康、齐鲁、上海汇伦江苏药业、南京海辰、浙江华海、江苏菲柯平及深圳信立泰。首年约定采购量计算基数与中选价格计算的采购金额为1,580.48万元。

XB01AX其他抗血栓形成药

212.阿魏酸哌嗪，Piperazine Ferulate

适用于各类伴有镜下血尿和高凝状态的肾小球疾病，如肾炎、慢性肾炎、肾病综合征、早期尿毒症以及冠心病、脑梗、脉管炎等的辅助治疗。

阿魏酸哌嗪片是由我国成都亨达药业有限公司与四川省劳动卫生职业病防治研究所自主研发的新型化学药物，全球首创。于1990年开始用于临床。阿魏酸是从中药川芎中提取的一种有效成分，具有抑制血小板聚集、抗氧化、抗菌消炎、抗肿瘤、抗辐射等功能，但其亲水性较强，难以透过生物膜。阿魏酸哌嗪是由阿魏酸与哌嗪环缩合得到，口服吸收良好，生物活性更加广泛，包括调节内皮细胞功能、抗肾纤维化、抗凝血、抗血小板聚集和扩张微血管等。

213.奥扎格雷，Ozagrel

奥扎格雷主要用于改善脑血栓症(急性期)的运动障碍。改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛状态及伴随产生的脑缺血症状。

奥扎格雷的钠盐具有强大的抗血栓作用，是世界上第一个上市的强力血栓素合成酶特性抑制剂，对不同诱导剂(如胶原、花生四烯酸、肾上腺素、ADP、5-HT等)所致的血小板聚集，均有抑制作用，可抑制TXA2合成酶，同时促进PGI2的生成，具有抗血小板聚集和解除血管痉挛的作用，能抑制脑血栓形成和脑血管痉挛。

奥扎格雷最初由日本小野药品工次株式会社及Kissei药品工业株式会社研制开发成功，1988年在日本获准上市。

谈判西药

XB01AC血小板凝聚抑制剂，肝素除外

司来帕格片，Selexipag

司来帕格片用于治疗肺动脉高压（PAH），以延缓疾病进展及降低因PAH而住院的风险。

司来帕格片是一种口服有效、高选择性和长效的非前列素类前列环素受体（IP受体）激动剂。原研公司为强生旗下杨森制药的爱可泰隆（Actelion），2015年12月21日司来帕格片（商品名UPTRAVI）获得FDA批准。2018年12月7日获得中国国家药监局批准进入国内市场。

前列腺素是一类含氧花生四烯酸代谢物，包括前列腺素 F2α (PGF2α)、前列腺素 D2 (PGD2)、前列腺素 E2 (PGE2)、血栓素 A2 (TXA2) 和前列环素 (PGI2)。它们通过直接作用于九种脂类G 蛋白偶联受体 (GPCRs)，在人体内发挥多种生物学功能。其中一类受体为前列环素受体（IP receptor），前列环素（Prostacyclin）能结合并激活肺部的前列环素受体。当IP受体被激活时，会引发动脉的舒张。

司来帕格片为特异性非前列环素类前列环素受体激动剂，可特异性作用于IP受体。使ATP转化为环磷酸腺苷（cAMP），cAMP是重要的血管活性介质，可通过激活蛋白激酶A（PKA）来舒张血管。相应减少前列环素类药物的副作用。

司来帕格片为医保谈判药物，谈判期间2020/1/1至2023/12/31，Actelion Pharmaceuticals Ltd独家持有批文。

铝镁匹林片（II），Dihydroxyaluminum Aminoacetate, Heavy Magnesium Carbonate and Aspirin

阿司匹林是世界上使用最广泛的抗血小板药物，血小板聚集是血栓形成的关键步骤，而阿司匹林可以不可逆的抑制血小板聚集，从而有效预防血栓形成。但是服用阿司匹林也存在着用药风险，由于它可以直接对胃肠道黏膜有一定局部刺激同时可以抑制前列腺素合成，这两种作用共同作用的结果就可能导致胃肠道溃疡、出血等。铝镁匹林片中含有的甘羟铝和重质碳酸镁可以保护胃黏膜，在一定程度上减少阿司匹林对胃肠道的损伤。

铝镁匹林片属于医保谈判药物，谈判期间2021/3/1至2024/12/31，1.5元/片/含阿司匹林81mg，重质碳酸镁22mg，甘羟铝11mg。山东中健康桥制药有限公司持有批文。

氯吡格雷阿司匹林片，Clopidogrel Bisulfate and Aspirin

含有氯吡格雷和阿司匹林的复方制剂。适用于已经同时使用氯吡格雷和阿司匹林的成人患者，用于动脉粥样硬化血栓形成事件的二级预防。

氯吡格雷阿司匹林属于医保谈判药物，谈判期间2023/3/1至2024/12/31，Sanofi K.K.，乐普药业股份有限公司持有批文。

曲前列尼尔注射液，Treprostinil

曲前列尼尔主要用于治疗肺动脉高压，以减轻运动引起的相关症状。

曲前列尼尔主要通过直接舒张肺和全身动脉血管床并抑制血小板聚集发挥作用。曲前列尼尔能产生类似前列环素( PGI2 ) 的效果， 包括肺血管和循环血管扩张， 抑制血小板聚集和抑制平滑肌细胞增生。在体内，前列环素可对抗血栓烷A2( TXA2)，在 PAH 患者中，前列环素合成减少，TXA2 的浓度升高，导致血管收缩，内皮细胞增生和血小板激活。前列环素通过与前列环素受体(PGI2， PGE2，PGE4，PGD2) 等结合产生生物学效应。在肺血管组织，前列环素与这些受体结合后促进环磷酸腺苷( cAMP) 的生成，使Ca + -K+通道开放，细胞膜超极化，最终使血管扩张。

曲前列尼尔是United Therapeutics公司开发的一种前列环素类似物，于2002年5月获得FDA批准上市，用于治疗肺动脉高压，商品名为Remodulin。

曲前列尼尔属于医保谈判药物，谈判期间为2023/3/1至2024/12/31，4,280元/20mg，8,631.39元/50mg，兆科药业（合肥）有限公司、江苏众强药业有限公司持有批文。

XB01AD酶类

注射用重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物Tissue Plasminogen Activator Derivative（t-PA）

适用于成人由冠状动脉梗塞引起的急性心肌梗塞的溶栓疗法，能够改善心肌梗塞后的心室功能。本药应在症状发生后12小时内，尽可能早期使用。

纤溶酶原激酶衍生物可以使纤维蛋白溶解酶原激活为有活性的纤溶蛋白溶解酶，以降解血栓中的纤维蛋白，发挥溶栓作用。

属于医保谈判品种，谈判期间为2020/1/1至2023/12/31，1399元/支/10ml/18mg，华润昂德生物药业有限公司持有批文。

t-PA分子结构内源性t-PA是一条由527个氨基酸组成的双链糖基化蛋白，包括5个区域：1个纤连蛋白的手指区，1个上皮生长因子功能区，2个连续的三环结构区和1个丝氨酸蛋白酶区。纤连蛋白的手指形区和1个三环结构起着调节t-PA与Fb的特异性结合和刺激蛋白酶的活性作用。丝氨酸蛋白酶区域包括信号丝氨酸蛋白酶催化三联体（组氨酸天冬酰胺-丝氨酸），作用是切割PLG、激活纤溶酶，PAI-1的切割位点也在这个区域。另一个三环结构和生长因子区域与t-PA的肝脏清除率有关，而糖基化蛋白的碳水化合物侧链促进其从血浆中清除。

谈判采购期间2020/1/1至2023/12/31，1399元/支/10ml/18mg，华润昂德生物药业有限公司持有批文。

注射用重组人尿激酶原Prourokinase

适应症：用于急性ST段抬高性心肌梗死的溶栓治疗。

具体介绍见以上溶栓药介绍。

20世纪80年代中期开始，欧、美、日等许多发达国家开始用基因工程方法生产尿激酶原。无论在药代动力学方面，特异性和稳定性方面，用大肠杆菌表达的非糖基化Pro-UK和天然的糖基化的Pro-UK存在一定的差别，这直接影响了其在临床应用的疗效，最终这一产品没能顺利上市。

天士力生产的佑克选择了仓鼠卵巢细胞表达，经实验证实，其稳定性和工艺都明显优于大肠杆菌表达的尿激酶原。

谈判采购期间2020/1/1至2023/12/31，508元/支/5mg，天士力生物医药股份有限公司持有批文。

注射用阿替普酶Alteplase

阿替普酶是一种血栓溶解药，主要成分是糖蛋白，含526个氨基酸。临床上主要用于急性心肌梗死和肺栓塞；用于急性缺血性脑卒中、深静脉血栓及其他血管疾病。

阿普替酶可通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原转变为纤溶酶，由于选择性地激活纤溶酶原，因而不产生应用链激酶时常见的出血并发症。

阿替普酶分子结构是由产自人类黑色素瘤细胞的内源性t-PA中的cDNA所合成的。就像内源性人类t-PA一样，rt-PA是一个由527个氨基酸糖蛋白组成，包括纤连蛋白手指、人类上皮生长因子、2个连续的三环结构和一个丝氨酸蛋白酶区域［即蛋白结构域（protein domain）］。一旦启动溶栓，rt-PA与Fb在血栓中结合后激活Fb相关的PLG转变成有活性的纤溶酶，诱导局部纤溶。rt-PA可被PAI-1不可逆的灭活，然而与血栓原位Fb结合的活化纤溶酶和rt-PA受到保护，仍可以保持活性而不被抑制物灭活。因此，虽然rt-PA初始血浆半衰期很短，但血栓原位Fb可以延长其纤溶活性。

谈判采购期间2021/3/1至2024/12/31，Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG持有批文。

注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂

替奈普酶（tenecteplase，TNK-tPA）是重组人组织型纤溶酶原激活物（human recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）经生物工程改造后3个基因位点发生突变后形成的，TNK-tPA药效学改变［对纤维蛋白原（fibrinogen，Fb）特异性更高、纤溶酶原激活物抑制-1（plasminogenactivatorinhibitor-1，PAI-1）抵抗性更强，对Fb、纤溶酶原（plasminogen，PLG）和α2-抗纤溶酶（α2-antiplasmin，α2-AP）消耗更少，药动学改变（清除更慢）导致其能更快的溶解血栓且安全性更高。 对于缺血性脑卒中，TNK-tPA可以静脉推注快速给药，使用方便。已有的数据表明TNK-tPA和rt-PA同样安全并有更高的再通率。

谈判采购期间2021/3/1至2024/12/31，3688元/支/16mg/1.0*10E7IU，石药集团明复乐药业（广州）有限公司持有批文。

XB01AF直接Xa因子抑制剂

甲苯磺酸艾多沙班片，Edoxaban Tosilate

适应症：对伴有一个或多个风险因素，如年龄>75岁、高血压、糖尿病、充血性心力衰竭的患者，对预防卒中和体循环栓塞有一定的作用。用于治疗成人深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE），以及预防成人深静脉血栓和肺栓塞复发。

甲苯磺酸艾多沙班片是一种新型抗凝药，又被简称为艾多沙班。艾多沙班是凝血因子Xa（FXa）的/选择性抑制剂，其抗凝血作用不需要抗凝血酶III 的参与。艾多沙班可抑制游离的FXa和凝血酶原酶活性，并抑制凝血酶诱导的血小板聚集。对凝血级联反应中凝血因子Xa的抑制可减少凝血酶生成、抑制血栓形成。

艾多沙班原研来自第一三共（Daiichi Sankyo），是一款可直接作用于凝血因子Xa（FXa）的新型抗凝药物。2011年艾多沙班在日本获准上市，随后美国FDA于2015年批准甲苯磺酸艾多沙班上市。于2018年在中国获批上市。

谈判采购期间2021/3/1至2024/12/31，6.26元/片/15mg，10.65元/片/30mg，18.11元/片/60mg，Daiichi Sankyo Europe GmbH和海南先声药业有限公司持有批文。

XB01AX其他抗血栓形成药

注射用甲磺酸萘莫司他，Nafamostat mesylate

适应症：用于治疗急性胰腺炎、急性恶化的慢性胰腺炎、手术后急性胰腺炎、胰管造影后的急性胰腺炎与急性外伤性胰腺炎。用于治疗弥散性血管内凝血症（DIC）。用于预防血液体外循环时的血液凝固。

广谱的丝氨酸蛋白酶抑制剂，能够抑制胰蛋白酶、类胰蛋白酶（一种肥大细胞蛋白酶；和凝血级联中的其他蛋白酶，包括凝血酶。具体的抑酶谱包括：凝血-纤溶系统（凝血酶III、XIIa、Xa、VIIa、纤维蛋白溶酶）、激肽释放酶-激肽系统（激肽释放酶）、补体系统（C1r-、C1s、B、D-）、胰酶（胰蛋白酶、胰激肽释放酶）以及磷脂酶A2等。

原研由日本鸟居药品株式会社研发，1986年上市。临床上主要用于治疗胰腺炎以及弥散性血管内凝血(DIC)等。该药原研目前并未在中国申报，江苏杜瑞制药的该品种于2002年首次申报临床并于2003年获批临床批件。

谈判采购期间2023/3/1至2024/12/31，12.9元/10mg，44.23元/50mg，江苏杜瑞制药有限公司持有批文。