AACR|AZ公布PD-1/CTLA-4双抗首个人体试验结果
AACR 2022
2022年4月8日-13日，第112届美国癌症研究协会（AACR）在美国新奥尔良和网上同时开幕。
AACR是全球规模最大的癌症研究会议之一，聚集了来自全球各地高质量的肿瘤学研究和临床进展。内容较多，且也没有参会的权限，只能道听途说，整理些自己感兴趣的内容，择取解读，以飨读者。
AACR摘要显示，在1期临床试验中，这一疗法在治疗不适合标准治疗的晚期实体瘤患者时表现出可喜的抗癌活性。
综合不同剂量，客观缓解率为19.8%，中位缓解持续时间为17.5个月。生物标志物分析显示MEDI5752强力阻断PD-1和CTLA-4信号传导，并且显示出扩展已有或新T细胞克隆的潜力。
具体的作用机制，AZ之前发布过文章，我们再来回顾下。
——阿斯利康发力PD-1/CTLA-4双抗——
PD-1和CTLA-4联合阻断由设想到试验结果数据披露，已被证明可提高某些癌种患者的OS，并被批准用于治疗晚期黑色素瘤、肾细胞癌（RCC）和非小细胞肺癌。但我们也知道，由于CTLA-4单抗的剂量依赖性毒副作用，使得联合疗法中，CTLA-4单抗治疗剂量受到限制。因此，迫切需要结合找到安全有效的方式，靶向PD-1和CTLA-4的双特异性单克隆抗体就是一种好的设计方式。
阿斯利康因此全力开发MEDI5752—同时靶向PD-1和CTLA-4，FC经过工程化改造，降低了FC效应器功能的单价双特异性人IgG1单克隆抗体。
部分数据也于2021年1月8日发表。
文章报道，MEDI5752对活化的PD-1+T细胞的CTLA-4优先抑制。上图所示，与PD-1-T细胞相比，MEDI5752优先饱和PD-1+T细胞的CTLA-4。
此外，值得一提的是，MEDI5752也会导致PD-1的内吞和降解，并且可以优先在肿瘤微环境（TME）中积聚，在阻断PD-1通路的同时，在TME中提供更强的CTLA-4抑制作用。
与PD-1和CTLA-4的单抗组合相比，表现出增强的抗肿瘤活性，这也在I期临床研究（NCT03530397）中得到了说明性的证据。
附图如下：
MEDI5752使CHO PD-1+CTLA-4+（10:1）和CHO PD-1+CTLA-4+（40:1）细胞上的CTLA-4受体饱和，浓度分别比仅表达CTLA-4的CHO PD-1-CTLA-4+细胞低约40倍和500倍。这表明，MEDI5752能优先抑制PD-1+激活和非激活T细胞上的CTLA-4。
在携带MCA205肿瘤的小鼠中使用放射性标记分子进行的生物分布研究表明，与传统的抗CTLA-4或同种型单克隆抗体相比，MEDI5752在肿瘤中的定位水平明显更高。
MEDI5752正在进行人类晚期实体瘤研究（NCT03530397），首次评估显示有2个部分缓解，其中一名为61岁的胃腺癌患者既往五次化疗均失败，肿瘤缩小了60%；一名51岁的透明细胞癌患者，肿瘤缩小了68%。两种药物在80周和24周时均无进展，毒性可控。
——康方生物 PD-1/CTLA-4双抗——
国内PD-1/CTLA-4双抗进度最快的就是康方生物的AK104，该双抗是基于核心技术Tetrabody，将康方自主研发的，已经获批上市的抗PD-1单抗（派安普利单抗）的全部结构与授让给默沙东的抗CTLA-4单抗（AK107）的scFv片段结合，最终形成了人源化四聚体双特异性抗体。
AK104结构图
除了在宫颈癌领域有所突破外，AK104也在胃癌，肝癌等大适应症上有所布局，从前期公布的数据来看，未来可期。
具体的作用机制，在2021年的SITC大会上也公布了。也是重点强调了PD-1/CTLA-4双抗更富集肿瘤微环境中。
具体阐述如下：
与正常组织和外周血细胞相比，肿瘤浸润淋巴细胞共同表达PD-1和CTLA-4的水平要高得多，因此，抗PD-1/CTLA-4双特异性抗体在肿瘤组织富集方面优于正常组织将有助于提高疗效和安全性。
目前可用于联合治疗的抗PD-1和抗CTLA-4抗体，在应用中，Fc段所介导的ADCC，ADCP，导致对疗效和安全性的影响也是非常大的。
此外，肿瘤微环境中活化的巨噬细胞通过分泌促炎细胞因子，如IL-6和IL-8，在介导免疫抑制中发挥关键作用。Cadonilimab，也称为AK104，是一种IgG1亚型的Fc段改构的抗体，旨在消除与FcγRs和C1q的结合，从而最大限度地减少淋巴细胞损失和巨噬细胞释放抗体依赖性细胞因子，从而有效减少irAE和免疫治疗中的不良预后。
——总结——
2021年是Biotech企业价值回调的一年，也是寻求后PD-1时代，免疫治疗大旗新一代扛旗手的一年。ADC、双抗、CART也都在2021年进入到临床可及阶段，相较于抗PD-1单抗的内卷，三个赛道的竞争同样激烈，今天以双特异性抗体为例，2021年我国双特异抗体申报可谓是井喷式爆发，一年的申报量已经远远超过了过去六年（2015-2020），可以预见的是，即将到来的一年同样会有大量的双抗申报。目前我国药企参与或者在国内申报（国外药企申报）的双特异抗体已经达到了110款。
对于双抗来说，相比于单抗，成药的关键自然是搭档靶点的选择是否得当，毕竟双抗并非是新兴事物，最早的概念产生可以追溯到60年代，一直迟迟未能有较多成功的产品商业化，也足见该领域的成药之难。期望PD-1/CTLA-4双抗能够在机制已经陆续发布的当下，在真实临床研究中能够得到更积极有效的验证。
