客观的

在中草药历史上，金银花和金银花曾作为一种药物用于临床，但现在《中国药典》 （2010年版）将其作为两种草药使用。本研究利用网络药理学探讨两者在中医临床实践中是否可以互换用于治疗炎症性疾病。

方法

采用网络药理学方法对金银花和金银花的炎症机制进行了比较，包括核心靶点、基因本体（GO）、通路和主要化学成分。

结果

金银花和金银花共有6个靶标，占整个核心靶标的66.7%，且一半以上的GO术语和通路相似。有机酸是具有抗炎作用的主要化合物。两种草药共有三种与核心靶标结合的化合物，包括木犀草素、槲皮素和山奈酚。

结论

由于金银花与忍冬花高度相似，我们认为在临床治疗炎症时可以互换使用。

关键词:炎症,金银花,金银花, 网络药理学去：

一、简介

人们普遍认为，某种中草药（CHM）通常具有多种植物来源。然而，目前尚不清楚为什么不同的植物来源可以作为相同的中药。例如，金银花（中文名金银花）传统上有多种植物来源，包括Lonicera japonica Thunb.、L. macranthoides Hand.-Mazz、L.hypoglauca Miq.、L.confuse DC。和L. fulvotomentosa Hsu 等 SC Cheng。除L. japonica Thunb.外，其余植物均被视为中国药典新收项金银花（中文名山银花）的植物来源。2005年版。有人认为金银花和金银花不能再混用，这与传统观点相反。图。1显示了L. japonica和L. macranthoides植物的图像。

L. japonica (A) 和L. macranthoides (B) 植物的图像。粳米表面淡黄色，有长腺毛，萼筒球形；灰绿色或棕黄色，萼筒椭圆形，无毛。

他们认为金银花和金银花的植物来源不同，化学成分也不同( Liu等，2017，Xiao等，2019 )。金银花比金银花含有更丰富的环烯醚萜类化合物和黄酮类化合物，以及更少的绿原酸(李、冯、周，2018 )；而且，它们的药理作用也不同。例如，金银花的抗菌活性比金银花更广，对大肠杆菌、伤寒杆菌、阿米巴原虫、B型链球菌的抗菌活性比金银花弱。金银花。研究表明，金银花具有显着的抗痢疾杆菌作用，而金银花则没有(潘、雷、周、何、吴，2004 )。然而，由于以下原因，这些证据似乎并不是特别充分和有力。古代中药的分类是以临床疗效为依据的，更注重药物的偏向，如《神农本草经》。绿原酸是金银花和金银花中的主要有效成分，被中国药典列为标志物而不是环烯醚萜和类黄酮。金银花和金银花的绿原酸含量没有显着差异(宋等，2014 )。作为主要药理活性，两种药物的抗炎作用相似。曾等人。报道称，金银花提取物和金银花提取物在二甲苯诱导的耳肿胀实验和脂多糖（LPS）诱导的RAW264.7细胞炎症模型中均表现出相似且较高的抗炎作用。因此，我们倾向于使用网络药理学来为这种冲突提供更多证据。

网络药理学方法基于系统生物学和多向药理学，与中医理论中强调的整体观念相似（Hopkins，2008）。邵力，刘昌晓等。成功地将网络药理学应用于中药和方剂的研究（Liu等，2015，Li和Zhang，2013））。众所周知，紊乱的原因是复杂的。传统药理学倾向于关注单一靶点来实现治疗突破，这与网络药理学的观点不同。通过建立成分-靶标-途径-疾病网络，它可以提供对疾病更全面的了解和治疗建议。网络药理学已被用来阐述一种药物的作用机制或一种草药化合物的作用机制，但在我们的研究中，网络药理学首次被用来比较两种药物。

本研究以抗炎这一与传统清热解毒相对应的现代药理作用为例，采用网络药理学方法比较金银花与金银花药理作用的异同。图2展示了本研究的流程图。

2。材料和方法

2.1. 化学成分数据库建立

从中药系统药理学数据库与分析平台和中药百科全书检索金银花和金银花的化学成分信息（ Ru et al., 2014，Xu et al., 2019）。这些数据库是中药化学信息的存储库。此外，从文献中收集了有关这些草药的更多信息（Tang et al., 2018，Yang et al., 2016）。然后使用免费化学信息在线网站 Chemspider ( Pence & Williams, 2010 ) 和 PubChem 来翻译和检查文件类型数据库 (Kim 等人，2016）。随即选用MOE 2019软件对数据进行合并并建立数据库。另外，MOE2019还计算了化合物的描述符，包括重量、TPSA、logP、logS、氢键数。

2.2. 目标钓鱼

大多数中药化合物通过作用于蛋白质靶点发挥相应的生物学功能，同时引起一系列的生理变化。识别靶标对于理解化合物的作用机制有意义。在本研究中，我们使用 SEAware 和 Swiss Target Prediction 网络服务器对收集的化合物进行目标捕捞（Gfeller、Michielin 和 Zoete，2013 年）。目标捕捞方法基于小分子之间相似性的“相似性假设”。该假说指出，具有相似结构的化合物具有相似的物理化学性质和生物活性。通过将小分子与活性数据进行比较，可以预测未知分子的活性和靶标（Lengauer、Lemmen、Rarey 和 Zimmermann，2004）。目标名称通过 Uniprot 数据库校准为官方基因名称（“UniProt：通用蛋白质知识库”，2017）。

2.3. 疾病靶点数据库构建

查阅了多个有关炎症相关目标信息的数据库。GeneCards 数据库汇集了来自 150 个网站的数据，并提供全面的基因组、蛋白质组、遗传、临床和功能信息（Stelzer 等，2016）。检索时使用关键词“炎症”和“炎症”，收集得分高（≥10）的基因，建立炎症性疾病相关靶点数据库。最后将打靶捕鱼的靶标与疾病靶标数据库进行整合，选取重叠部分作为金银花和金银花的炎症相关靶标。

利用STRING（Franceschini et al., 2013）获取可信度较高（≥0.7）的金银花和金银花的PPI网络数据，然后将这些数据放入Cytoscape中（Doncheva, Morris, Gorodkin, & Jensen, 2019）。度用于表示节点与其他节点之间的联系数量，介数中心性用于反映节点的桥中心性值。这些参数是筛选、获取和比较两种中药核心靶点关系网络的关键指标( Raman, Damaraju, & Joshi, 2014 )。

2.4. 富集分析

使用注释、可视化和集成发现数据库来分析炎症相关基因的基因本体论（GO）和京都基因和基因组百科全书（KEGG）（Huang da，Sherman，＆Lempicki，2009）。GO富集分析包括生物过程（BP）、分子功能（MF）和细胞成分（CC）（Fazio等，2016）。测定并比较金银花和金银花的抗炎机制。

2.5. 关键化合物比较

以程度为参考值，根据金银花和金银花的种类及相关特征，确定其作用于抗炎靶点的关键化合物。

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3. 结果

3.1. 化合物和目标的收集

金银花和金银花的数据库分别包含 243 种和 200 种化合物，其中 74 种是两种草药共有的（补充表 1）。基于化合物基本性质的PCA分析（图3），表明金银花和金银花中的所有化学成分在化学空间上具有较大的多样性，且大部分成分符合Lipinski药性五原则。它们与大部分来自DrugBank的小分子抗炎药物以及抗炎活性明确、明显的天然产物有重叠，表明金银花和金银花所含的化学成分具有更大的抗炎潜力，也为今后的靶点筛选提供参考和依据。金银花目标共207个，金银花目标198个经过筛选、减重后获得潜在目标，其中相同的有176个。GeneCards共收集了1 006个与炎症相关的基因。我们整合了化合物和炎症靶点以获得炎症的共同靶点。从金银花和金银花中鉴定出 57 个目标，其中 49 个是它们共享的（图4）。

3.2. 重点目标网络分析

我们向 STRING 介绍了这两种草药的炎症目标。为了说明蛋白质之间相关性的强度，我们在将置信水平设置为高于 0.7 后获取了两个 PPI 图。使用截止值进行过滤后，金银花的 PPI由 44 个节点、90 条边组成，而金银花的 PPI包含 48 个节点、105 条边。通过分析各个网络中每个目标的度值和介数中心性值并使用它们的中位数作为阈值来筛选关键目标（图5）。结果表明，金银花和金银花有9个核心靶标。发现了 6 个常见靶点，即 APP、VEGFA、MMP9、EGFR、PPARG 和 ALOX5。12个靶基因的信息列于表格1。这些已发现的核心靶点均与炎症相关( Fazio et al., 2016 , Gamallat et al., 2016 , Hur et al., 2007 , Kremserova et al., 2016 , Park et al., 2012 , Ribas et al., 2010 , Storr et al., 2010 , Wang et al., 2004 , Yo等人，2007）

3.3. 富集分析结果

GO和KEGG数据通过David数据库富集分析获得，以P值≤0.05和Benjiamini≤0.5为筛选条件。统计分析中的 P值代表获得 GO/路径项错误的概率。Benjiamini 值用于全局校正单个术语成员的富集P值。因此，我们能够通过这两个条件对得出更准确的Lonicerae Japonicae Flos和Lonicerae Flos术语。从金银花中总共获得了 135 个 GO 术语，其中 CC 16 个，BP 83 个，MF 36 个。相比之下，金银花获得了 163 个 GO 术语，其中 20 个用于 CC，70 个用于 BP，30 个用于 MF。两种草药共有 114 个常用术语，其中 CC 14 个，BP 70 个，MF 30 个。每个GO术语中金银花和金银花之间前20个术语的比较显示在图6。

金银花和金银花主要作用于细胞外空间，包括溶酶体和其他细胞成分，针对炎症。金银花的靶标位于质膜外侧，包括具有抗炎特性的关键蛋白，例如 ApoA-I ( Mogilenko et al., 2012 )。发现 I-κB/NF-κB 复合物与金银花的相关性高于与金银花的相关性。

在MF中，两种药物特异地具有RNA聚合酶II转录因子活性，并结合了多种分子功能，包括酶、染色质结合、转录因子等分子功能。此外，金银花具有与趋化因子受体活性相关的特殊功能，而金银花具有过氧化物酶活性。我们分析了所涉及的生物过程，并将共同参与的过程分为五类：凋亡和增殖（GO：0022617，GO：0043066），直接炎症（GO：0006954，GO：0019369），免疫（GO：0019372），氧化（GO：0055114）和信号转导（GO：0070374）。这些过程与炎症的发展直接或间接相关。共有11条和18条途径通过KEGG途径分别筛选出金银花和金银花，其中9个术语是相同的。构建了金银花和金银花的两个“目标路径”组合网络（图7）。圆圈代表相应的抗炎靶点，而三角形代表富集途径。蓝色的节点表示金银花和金银花的独特靶标/途径。金银花比金银花表现出更多的特征途径。同一通路中的金银花和金银花的作用靶点并不完全相同。两种草药共同的通路包括花生四烯酸代谢、TRP通道的炎症介质调节以及肿瘤相关通路，这些通路与炎症密切相关。此外，金银花具有独特的TNF信号通路，而HIF-1信号通路与炎症相关。

3.4. 化合物比较

我们分析了金银花和金银花的化合物及其相关的抗炎靶点。此后，从金银花和金银花中分别获得了8个和7个关键化合物。这些化合物可分为类黄酮或有机酸（表2）。三组金银花和金银花化合物，即J185和S144、J179和S141以及J180和S142，具有相同的结构（图8）。

根据这些草药的主要类型对抗炎靶点对应的化合物进行分类。如图所示图9，比较了每种化合物（有机酸、三萜等）的类别，表明这些化合物的结构仅略有不同。金银花中黄酮类化合物的数量和种类均较金银花丰富。

4。讨论

4.1. 网络药理学可能是揭示为什么不同植物来源可以充当同一种药物的新工具

人们普遍认为，某种中药通常具有多种植物来源。然而，目前尚不清楚为什么不同的植物来源可以作为同一种中药。根据以往的研究，化学和药理学测定通常仅用于两个物种的比较。Cui和Corporate使用分光光度法来比较华中五味子果肉和种子化学成分的异同（Cui et al., 2010）。赵等人。比较柑橘田中 (CWT) 和柑橘的自由基清除活性L. (CML)通过生物实验和高效液相色谱(HPLC)，发现CWT中柚皮苷的含量最高，且CWT的自由基清除活性显着高于CML(Zhao et al., 2015 )。为了符合中医整体理论，可以更好地研究网络药理学的系统药理学概念。通过我们对金银花和金银花的研究，网络药理学确实可以在物质基础、作用靶点、关键通路等方面进行综合比较。因此，可以采用网络药理学来研究类似问题。

4.2. 网络药理学结果支持两种草药相同的传统观点

自古以来，金银花和金银花都是一药。《中国药典》承认它们是两种药物，但说明仍然相同，即两种药的性味、归经、用法用量相同。可治疗疮毒、根疮、风热感冒、虚弱等。此外，著名中医专家万德光教授也提出将金银花与忍冬花合并（万德光教授，2014））。根据我们的研究，这两种药物在关键靶标途径的复杂网络和抗炎方面的其他方面几乎没有区别。两种药物在关键靶点、物质基础等方面存在一些细微的差异，但这些并不影响主要比较。因此，我们也完全支持金银花和金银花在传统治疗中可以互换使用的古老传统。

4.2.1. 金银花与金银花的核心靶标相似

我们采用通用的筛选标准来比较金银花和金银花的蛋白质-蛋白质相互作用网络。获得的9个核心基因中，有6个是两种药材共有的，占66.7%。结果表明，金银花和金银花均主要作用于气道炎症和肿瘤引起的炎症。两种草药主要参与 NF-κB 信号通路的抗炎作用。金银花提取物通过 NF-κB p65 抑制 IκBα 磷酸化和 IκBα 降解，从而阻断 NF-κB 炎症信号通路的激活 ( Park et al., 2013 )。的提取物金银花显着降低 NF-κB 通路上的 p50 和 IKK 表达水平 ( Lou et al., 2016 )。因此，金银花和金银花对NF-κB信号通路具有协同作用，但作用机制不同。金银花对大鼠模型中卵白蛋白诱发的哮喘有相当大的作用( Hong et al., 2013 )。相比之下，对金银花的研究较少，也没有研究直接证明金银花对哮喘是否具有成正比的作用。根据特定基因分析结果，金银花与NF-κB通路相关性更强，对神经炎症有作用，而金银花则更偏向于全身性炎症，如肠炎、肺炎和微生物感染引起的炎症。

4.2.2. 金银花和金银花在GO和通路分析上相似

靶基因的GO和KEGG富集分析表明，金银花和金银花均以多靶点、多途径的方式发挥抗炎生物活性。两种草药的靶点大多分布在细胞外间隙，涉及五种生物过程和相关的炎症途径。在五大生物过程中，与免疫过程最直接相关的两个主要方面，即免疫异常引起的炎症和伴随炎症反应的免疫反应。前者的主要病理反应是自身免疫性疾病和肿瘤相关炎症反应。金银花和金银花可以通过调节炎症的根源，即免疫来发挥抗炎作用。氧化和信号转导也与炎症的发生和调节直接相关。这些特征是金银花与金银花的GO和KEGG富集分析中发现的抗炎机制的相似之处。这些相似之处可以从气泡图和网络图中直观地看出。尽管金银花和金银花的作用机制不同，但它们的GO条目大多相同。

说到金银花和金银花的途径，有一些相似之处。图7是代表之一。但更多时候，GO结果表明金银花和金银花参与的靶标并不完全相同，例如炎症反应（GO：0006954）和图6。因此，金银花和金银花可能在同一途径上以不同的方式发挥作用，并且由于目标之间的相关性不同而最终以不同的强度发挥作用。此外，鉴于金银花含有较多的抗炎相关条目，我们分析了这一现象来源的特征靶点。金银花在免疫途径中比金银花具有更多的特征性作用靶点，并且两者都与神经系统相关或与脂肪代谢相关（Capel 等，2008）。我们推断金银花的抗炎作用比金银花更强。金银花，以及更多针对炎症的神经和代谢方面。然而，没有相关研究支持这一猜想，药理实验应该验证这些结果。

4.2.3. 金银花和金银花在与核心靶点结合的化合物分析方面相似

我们进一步分析了金银花和金银花抗炎活性的物质基础。金银花和金银花的中心化合物类型都是类黄酮和有机酸，先前的研究证明它们具有抗炎作用( Chirumbolo, 2010 , Devi et al., 2015 , Park et al., 2015 )。结果揭示了两种药材物质基础的相似性，证明了筛选方法的有效性。金银花及金银花其他中心化合物的药理活性文献中未见报道。因此，未来的研究应该调查这些方面。虽然化合物不同，但由于结构相似，其生物活性相似。这种情况导致目标重复率较大。其他化学类型没有显着不同。金银花中绿原酸类似物的含量明显高于金银花( Zhang & Feng, 2012 ) 。我们假设金银花和金银花之间的物质差异主要是由于黄酮类化合物和有机酸的显着差异所致。

4.3. 这项研究在方法论和整体意义上还存在不足

本研究是网络药理学方法在传统医学领域的新应用。不可避免的是，这项研究仍然存在一些缺陷。例如，我们只是比较了金银花和金银花的抗炎作用，随后进行了其他应该进行的主要功效分析，以使研究更加完整。此外，将该方法应用于黄芩等其他多基因植物，可以进一步证实该方法的有效性。。同样，网络药理学的方法目前也存在很多缺点。化学成分的目标预测可能并不完全正确，富集分析得到的结果仍然存在一定的误差和局限性。这些说明了我们面临的巨大挑战，即如何使在线药理学方法更加完善。

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竞争利益声明

作者声明，他们没有已知的可能影响本文报告工作的相互竞争的经济利益或个人关系。

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致谢

该研究得到国家创新药物重大专项[2019ZX09735002]和中国医学科学院科技创新项目[2016-I2M-3-015]的资助。

原文https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9476724/

金银花(Lonicerae japonicae flos)和山银花(Lonicerae flos)功效区别就为大家介绍到这里。如有中药数据库，数据挖掘合作需要,给up主留言。