今天开始介绍正黏病毒(Orthomyxovirus)。正黏病毒包括甲型流感病毒(Influenza A Virus)、乙型流感病毒(Influenza B Virus)、丙型流感病毒(Influenza C Virus)、索戈托病毒(Thogotovirus)、夸兰扎病毒(Quaranjavirus)。

简介

       甲型流感病毒在鸟类和某些哺乳动物中引起流行性感冒，并且是正粘病毒科的甲型流感病毒属的唯一种。尽管疾病很少见，但已经从野禽中分离出了所有亚型的甲型流感病毒株。某些甲型流感病毒的分离株不仅在家禽中而且在人类中都引起严重的疾病，有时病毒从野生水禽传播到家禽，这可能导致爆发或引起人类流感大流行。

       甲型流感病毒是反义单链分段RNA病毒。根据H数(对于血凝素的类型)和N数(对于神经氨酸酶的类型)标记几种亚型。有18种不同的已知H抗原(H1至H18)和11种不同的已知N抗原（N1至N11)。2012年从果蝠中分离出H17N10，2013年在秘鲁蝙蝠中发现了H18N11。每种病毒亚型均已突变为多种具有不同致病性的菌株。有些对一种物种具有致病性，而对其他物种则无害，有些对多种物种具有致病性。

        现在已开发出一种经过过滤和纯化的人类甲型流感疫苗，许多国家已经储备了该疫苗，以便在禽流感大流行时能够迅速对人群进行管理。2011年，研究人员报告发现了一种对所有类型的A型流感病毒均有效的抗体。

病毒结构

        甲型流感病毒形状为圆形，直径为80-120纳米。由于流感病毒是多形的，每个病毒体的长度可能超过数十微米，从而产生丝状病毒体，因此颗粒的差异很大。人们对流感病毒多形的性质感到困惑，是由于观察到实验室适应的菌株通常会丧失成形能力。这些细丝和这些实验室适应的菌株是第一个通过电子显微镜观察到的。尽管形状各异，但所有甲型流感病毒的病毒体组成相似。它们全部由病毒包膜组成，其中包含两种主要类型的蛋白质，包裹在中心核心周围。在病毒颗粒外部发现的两个棘突是血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)。 HA是介导病毒体与靶细胞结合以及病毒基因组进入靶细胞的蛋白质。 NA参与从粘液中存在的大量非生产性附着位点的释放以及被感染细胞的后代病毒体的释放，这些蛋白通常是抗病毒药物的靶标，此外，它们也是宿主的抗原蛋白抗体可以结合并触发免疫反应。根据病毒包膜表面上这两种蛋白质的类型，将A型流感病毒分为亚型。已知有16种HA亚型和9种NA亚型，但在人类中通常仅发现H1、2和3以及N1和2。

       病毒体的中央核心包含包装和保护遗传物质的病毒基因组和其他病毒蛋白。与大多数由双链DNA组成的生物体(包括人类，动物，植物和细菌)的基因组不同，许多病毒基因组由称为RNA的不同单链核酸组成。但是，对于病毒而言，A型流感病毒基因组并不是单个RNA，这并不常见。相反，它由分段的反义RNA片段组成，每个片段包含一个或两个编码基因产物(蛋白质)的基因。术语“反义RNA”仅表示无法将RNA基因组直接翻译为蛋白质。必须先将其转录为正义RNA，然后才能将其翻译成蛋白质产物。基因组的分段性质允许在不同病毒株之间交换整个基因。

       整个甲型流感病毒基因组长13588个碱基，并包含在八个RNA片段中，该片段编码至少10个但最多14个蛋白质，具体取决于菌株。替代基因产物的相关性或存在性可能有所不同：1号RNA编码RNA聚合酶亚基(PB2)。2号RNA编码RNA聚合酶亚基(PB1)和PB1-F2蛋白，通过使用来自同一RNA片段的不同阅读框来诱导细胞死亡。3号RNA编码RNA聚合酶亚基(PA)和PA-X蛋白，后者在宿主转录关闭中起作用。4号RNA编码HA(血凝素)，大约需要500个血凝素分子才能制成一个病毒粒子。HA确定宿主生物中病毒感染的程度和严重程度。5号RNA编码NP，它是一种核蛋白。6号RNA编码NA(神经氨酸酶)。 制造一个病毒粒子需要大约100个分子的神经氨酸酶。7号RNA通过使用来自同一RNA区段的不同阅读框来编码两个基质蛋白(M1和M2)。 制造一个病毒粒子需要大约3000个基质蛋白分子。8号RNA通过使用来自同一RNA片段的不同阅读框来编码两个不同的非结构蛋白(NS1和NEP)。

       病毒基因组的RNA片段在末端具有互补的碱基序列，使它们可以通过氢键彼此键合。病毒反义基因组(vRNA)的转录只能在PB2蛋白结合到宿主有帽的RNA后才能进行，从而允许PA亚基在帽后裂解几个核苷酸。该宿主衍生的帽和伴随的核苷酸用作病毒转录起始的引物。转录沿vRNA进行，直至达到数个尿嘧啶碱基的延伸，从而引发“口吃”，从而使新生的病毒mRNA聚腺苷酸化，产生成熟的转录本，用于核输出和通过宿主机器翻译。

        RNA的合成发生在细胞核中，而蛋白质的合成发生在细胞质中。一旦病毒蛋白组装成病毒体，组装的病毒体就会离开细胞核并向细胞膜迁移。宿主细胞膜上有补丁的病毒跨膜蛋白(HA，NA和M2)和辅助的M1蛋白下层组装好的病毒体通过细胞膜出芽，将完成的包膜病毒释放到细胞外液中。

多重激活

        流感病毒在通过紫外线或电离辐射灭活后能够进行多重重激活。如果构成基因组的8条RNA链中的任何一条含有防止必需基因复制或表达的损伤，则该病毒在存活时将无法存活。单独感染细胞(单次感染)。但是，当两种或多种受损病毒感染同一细胞(多次感染)时，只要八个基因组片段中的每一个均以至少一个未损坏的拷贝形式存在，就可以产生有活力的子代病毒。即可以发生多重重新激活。

        感染后，流感病毒会诱导宿主反应，从而增加活性氧的产生，这可能会破坏病毒基因组。如果在自然条件下，病毒的生存通常很容易受到氧化损伤的挑战，那么多重激活可能会选择性地具有优势作为一种基因组修复过程。有人提出，涉及分段RNA基因组的多重激活可能与可能早于DNA世界的RNA世界中最早的性相互作用形式相似。

人类流感病毒

       “人类流感病毒”通常是指在人类中广泛传播的那些亚型。H1N1，H1N2和H3N2是目前在人类中传播的唯一已知的甲型流感病毒亚型。区分“人流感病毒”和“禽流感病毒”的遗传因素包括：

        PB2(RNA聚合酶)：由PB2 RNA基因编码的PB2蛋白中的氨基酸(或残基)位置627。在H5N1之前，所有已知的禽流感病毒在627位均具有谷氨酸，而所有人类流感病毒均具有赖氨酸。

        HA(血凝素)：禽流感HA结合α2–3唾液酸受体，而人类流感HA结合α2–6唾液酸受体。猪流感病毒具有结合两种唾液酸受体的能力。

       TW研究人员分析了400多种A型流感病毒的基因，据TW研究人员说：“大约有52个关键的基因变化将禽流感病毒与容易在人中传播的病毒区分开来。”“多少种突变会使禽病毒能够感染很难预测人类是否有效，或者有多少突变会使流感病毒成为大流行株，我们已经研究了1918年株的序列，这是唯一可以完全来源于禽株的大流行流感病毒。在52种物种中相关的位置，有16个具有人类毒株的典型残基；其他保留为禽类特征。结果支持以下假设：1918年大流行病毒与禽流感病毒的关系比其他人类流感病毒更紧密。

        人流感的症状通常包括发烧，咳嗽，喉咙痛，肌肉疼痛，结膜炎，在严重的情况下还会出现严重的呼吸问题和肺炎，可能致命。感染的严重程度将在很大程度上取决于被感染者的免疫系统状态，以及受害人之前是否曾接触过该菌株，因此部分具有免疫能力。最近关于他汀类药物对流感病毒复制的影响的后续研究表明，用阿托伐他汀预处理细胞可以抑制培养物中病毒的生长。

       高致病性的H5N1禽流感在人类中的危害要严重得多，杀死了50％的人类。在一个案例中，患有H5N1的男孩腹泻后迅速昏迷，没有出现呼吸或流感样症状。

        已在人类中确认的A型流感病毒亚型是按已知的大流行性死亡人数排序的：H1N1引起1918年的“西班牙流感”和2009年的猪流感大流行H2N2在1950年代后期引起了“亚洲流感”H3N2引起1960年代后期的“香港流感”H5N1通过在2000年代中期传播而被视为全球流感大流行威胁H7N9病毒是造成中国持续流行的原因，被认为是甲型流感病毒的最大流行病威胁H7N7具有异常的人畜共患病潜力H1N2目前是人类和猪的地方病H9N2，H7N2，H7N3，H5N2和H10N7

1.H1N1引起1918年的“西班牙流感”和2009年的猪流感大流行

2.H2N2在1950年代后期引起了“亚洲流感”

3.H3N2引起1960年代后期的“香港流感”

4.H5N1通过在2000年代中期传播而被视为全球流感大流行威胁

5.H7N9病毒是造成中国持续流行的原因，被认为是甲型流感病毒的最大流行病威胁

6.H7N7具有异常的人畜共患病潜力

7.H1N2目前是人类和猪的地方病

8.H9N2，H7N2，H7N3，H5N2和H10N7非主流流感。

病毒进化

        陶本伯格说：“自(西班牙流感大流行)以来，所有甲型流感大流行，实际上全世界范围内几乎所有甲型流感病例(人类感染H5N1和H7N7禽流感病毒除外)都是由1918年病毒的后代引起的，包括“漂移”H1N1病毒和重新分类的H2N2和H3N2病毒由1918年病毒的关键基因组成，随后通过并入了编码新型表面蛋白的禽流感基因进行更新，使1918年病毒的确成为所有大流行病的“母亲”。”

       美国国立卫生研究院的研究人员使用了流感基因组测序项目的数据，得出的结论是，在审查的十年期间，大多数时间H3N2中的血凝素基因在抗原区均未显示明显过量的突变，而菌株积累。这导致其中一个变体最终达到更高的适应性，成为优势，并在短暂的快速进化间隔中迅速席卷整个种群并消除了大多数其他变体。

       在甲型流感病毒的短期进化中，2006年的一项研究发现随机或随机过程是关键因素。甲型流感病毒HA的抗原进化似乎更多地表现为间歇性，零星的跳跃而不是恒定的抗原性尼尔森(Nelson)等人的作者对整个纽约州收集的413种人类甲型流感病毒完整基因组进行了系统发育分析。 2006年能够证明，遗传多样性而不是抗原性漂移通过随机迁移和重组而影响了甲型流感的短期演变。这些病毒的进化主要由其他地理位置的遗传上不同的病毒株的随机输入所控制，而自然选择则较少。在给定的季节内，适应性进化很少见，并且从413个基因组收集的数据中可以看出，其总体效果较弱。系统发育分析表明，不同的菌株是从新进口的遗传物质中提取的，而不是以前季节在纽约流通的分离株。因此，短期内基因流入和流出该群体而不是自然选择更为重要。

治疗

       针对流感病毒，治疗的药物有以下几种：Amantidine (金刚烷胺，M2离子通道抑制剂)，Rimantadine(M2离子通道抑制剂)，Zanamivir (神经氨酸酶抑制剂)，Oseltamivir(奥司他韦，神经氨酸酶抑制剂)，Peramivir(神经氨酸酶抑制剂)，Baloxavir marboxil(PB2抑制剂) ，Favipiravir (RNA聚合酶抑制剂)，Nitazoxanide(血凝素欺骗剂)，Triazavirin(RNA聚合酶抑制剂)