Ronald DePINHO, et al. 年龄逆转

网址链接：http://rexresearch.com/depinho/depinho.htm

http://www.guardian.co.uk/science/2010/nov/28/scientists-reverse-ageing-mice-humans/print

2010 年 11 月 28 日

哈佛科学家逆转老鼠的衰老过程——现在是人类

哈佛的科学家们惊讶地发现，他们看到老鼠的衰老发生了戏剧性的逆转，而不仅仅是减缓。现在他们相信他们或许能够再生人体器官

Ian Sample，科学通讯员
       
科学家手中的实验室老鼠 在老鼠身上，重新激活端粒酶可以修复受损组织并逆转衰老迹象。照片：罗伯特·F·布卡蒂/美联社

科学家们声称，在恢复老年小鼠磨损的器官后，他们离逆转衰老过程又近了一步。哈佛医学院 Dana-Farber 癌症研究所的研究人员开发的实验性治疗方法，通过再生衰老的身体，将虚弱的老老鼠变成了健康的动物。

这些动物的意外恢复让科学家们寄予希望，即有可能在人类身上实现类似的壮举——或者至少可以减缓衰老过程。

抗衰老疗法可以减轻与年龄相关的健康问题（如痴呆、中风和心脏病）的负担，并延长日益老龄化人口的生活质量，从而对公共健康产生巨大影响。

“我们在这些动物身上看到的并不是衰老过程的减缓或稳定。我们看到了戏剧性的逆转——这是出乎意料的，”该研究的负责人罗纳德·德皮尼奥说，该研究发表在《自然》杂志上。

“这可能会导致随着个体年龄的增长而增强器官再生潜力的策略，从而提高他们的生活质量。它是否有助于延长寿命是一个我们还无法回答的问题。”

人们对衰老过程知之甚少，但科学家们知道它是由多种因素引起的。被称为自由基的高反应性粒子是在体内自然产生的，会对细胞造成损害，而吸烟、紫外线和其他环境因素会导致衰老。

哈佛小组专注于一个称为端粒缩短的过程。身体中的大多数细胞都含有 23 对染色体，它们携带着我们的 DNA。每条染色体的末端都有一个称为端粒的保护帽。每次细胞分裂时，端粒都会被剪短，直到最终它们停止工作，细胞死亡或进入称为“衰老”的悬浮状态。这个过程是与老化相关的大部分磨损的背后。

在哈佛，他们培育出缺乏端粒酶的基因操纵小鼠，这种酶可以阻止端粒变短。如果没有这种酶，小鼠会过早衰老并出现各种疾病，包括嗅觉差、大脑体积变小、不育以及肠道和脾脏受损。但是当 DePinho 给小鼠注射以重新激活这种酶时，它修复了受损的组织并逆转了衰老的迹象。

“这些是严重老化的动物，但经过一个月的治疗，它们表现出显着的恢复，包括大脑中新神经元的生长，”DePinho 说。

在人类身上重复这一把戏将更加困难。小鼠一生都在制造端粒酶，但这种酶在成年人体内被关闭，这是一种进化妥协，可以阻止细胞生长失控并变成癌症。提高人们的端粒酶水平可能会减缓衰老过程，但它会使患癌症的风险飙升。

德皮尼奥说，如果定期给予这种治疗，而且只给予那些体内已经没有微小癌细胞团块的年轻人，那么这种治疗对人类可能是安全的。

在卡迪夫大学研究衰老的大卫·吉卜林说：“人体组织‘复兴’的目标是去除衰老细胞，或者补偿它们对组织和器官的有害影响。虽然这是一项引人入胜的研究，但它必须记住，老鼠不是小男人，尤其是在端粒方面，目前尚不清楚成年人中类似的端粒酶重新激活是否会导致衰老细胞的去除。”

牛津大学的生物化学家 Lynne Cox 表示，这项研究“非常重要”并且“提供了原则证明，即在已经表现出与年龄相关的组织退化的成年人中恢复端粒酶的短期治疗可以使老化的组织恢复活力并恢复生理功能。”

德皮尼奥说，哈佛的老鼠在治疗后都没有患上癌症。该团队现在正在研究它是否可以延长老鼠的寿命或使它们能够过上更健康的生活直到老年。

纽卡斯尔大学衰老与健康研究所所长汤姆柯克伍德说：“关键问题是这对人类治疗与年龄相关的疾病可能意味着什么？虽然有一些证据表明端粒侵蚀有助于与年龄相关的人类病理学，它肯定不是唯一的，甚至不是主要的原因，因为它似乎存在于缺乏端粒酶的小鼠中。此外，端粒酶再激活是大多数人类癌症的标志，这种焦虑一直存在。”

http://news.harvard.edu/gazette/story/2010/11/partial-reversal-of-aging-achieved-in-mice/

在小鼠中实现的部分衰老逆转
端粒酶基因的控制似乎控制了过程

理查德·萨尔图斯

档案照片由 Kris Snibbe/哈佛员工摄影师

由哈佛医学院遗传学教授 Ronald A. DePinho（上图）领导的研究人员表示，他们的工作首次显示了老鼠与年龄相关的许多方面退化的戏剧性逆转，通过用可控的端粒酶基因改造小鼠，实现了衰老科学的里程碑。此处看到的染色体投影显示其末端有端粒（以红色突出显示）。

Dana-Farber 癌症研究所的哈佛科学家表示，他们首次部分逆转了小鼠与年龄相关的退化，导致大脑和睾丸重新生长，提高了生育能力，并恢复了失去的认知功能。

哈佛医学院 (HMS) 遗传学教授 Ronald A. DePinho 领导的研究人员在《自然》杂志在线发表的一份报告中说，他们通过用可控端粒酶基因改造小鼠实现了衰老科学的里程碑。 . 端粒酶维持着称为端粒的保护帽，它保护着染色体的末端。

随着人类年龄的增长，低水平的端粒酶与端粒的进行性侵蚀有关，这可能导致老年人的组织退化和功能下降。通过创造带有端粒酶开关的老鼠，研究人员能够培育出过早衰老的老鼠。这一转变使科学家们能够确定在动物体内重新激活端粒酶是否会恢复端粒并减轻衰老的迹象和症状。这项工作显示了衰老的许多方面的显着逆转，包括逆转脑部疾病和不孕症。

该报告的资深作者、丹娜—法伯贝尔弗公司的主管德皮尼奥表示，虽然未来仍将应用于人类，但该策略有朝一日可能用于治疗罕见的遗传性早衰综合征等疾病，其中缩短的端粒起着重要作用。应用癌症科学研究所。“这是否会影响正常衰老是一个更困难的问题，”他补充说。“但值得注意的是，端粒丢失与年龄相关疾病有关，因此端粒的恢复可以缓解这种下降。” 第一作者是 DePinho 实验室的医学研究员 Mariela Jaskelioff。

重要的是，这些动物没有表现出患癌症的迹象。这仍然是一个令人担忧的问题，因为癌细胞会打开端粒酶使自己几乎不朽。DePinho 说，通过仅在几天或几周内开启端粒酶，可以将风险降至最低——这可能足够短暂，以避免助长隐藏的癌症或导致新的癌症发展。尽管如此，他观察到，这是一个需要进一步研究的重要问题。

此外，DePinho 表示，这些结果可能为再生医学提供新的途径，因为它们表明严重老化组织中的静止成体干细胞仍然存活并且可以被重新激活以修复组织损伤。

“如果你能消除驱动衰老过程并导致干细胞进入生长停滞的潜在损伤和压力，你就可以将它们重新招募到再生反应中，以使组织恢复活力并保持老年人的健康，”他说. 这些压力包括端粒随着时间的推移而缩短，导致细胞和组织衰竭。

端粒的丢失会发出一连串信号，导致细胞停止分裂或自我毁灭，干细胞进入退休状态，器官萎缩，脑细胞死亡。一般来说，正常组织中端粒的缩短显示出稳定的下降，除了在癌症的情况下，它们保持不变。

这些实验使用的小鼠经过工程改造，会因异常过早衰老而产生严重的 DNA 和组织损伤。这些动物的端粒短而功能失调，并遭受了各种与年龄相关的疾病，这些疾病在连续几代的小鼠中不断发展。其中包括睾丸体积缩小、精子耗尽、脾脏萎缩、肠道受损、大脑萎缩以及无法生长新的脑细胞。

“我们想知道：如果你可以打开端粒酶开关并恢复患有根深蒂固的年龄相关疾病的动物的端粒，会发生什么？” 德皮尼奥解释道。“它会减缓衰老，稳定它，甚至逆转它吗？”

科学家们没有为啮齿动物提供补充端粒酶，而是设计了一种方法来打开动物自身的休眠端粒酶基因，称为 TERT。他们设计了内源性 TERT 基因以编码 TERT 和雌激素受体的融合蛋白。这种融合蛋白只会被一种特殊形式的雌激素激活。通过这种设置，科学家们可以随时给小鼠一种雌激素样药物，以刺激 TERT-雌激素受体融合蛋白并使其活跃以维持端粒。

在这种背景下，研究人员通过插入皮下的定时释放药丸将雌激素药物施用于一些小鼠。其他动物，即对照组，被给予不含活性药物的药丸。

四个星期后，科学家们观察到经过治疗的小鼠出现了明显的年轻化迹象。总体而言，小鼠表现出端粒酶水平升高和端粒延长，生物学变化表明细胞恢复生长状态并逆转组织退化，脾脏、睾丸和大脑的大小增加。“这类似于庞塞德莱昂效应，”德皮尼奥指出，他指的是寻找神话般的青春之泉的西班牙探险家。

“当我们打开端粒酶开关并在一个月后观察时，大脑已基本恢复正常，”德皮尼奥说。观察到更多的新生神经细胞，神经细胞周围的脂肪髓鞘——在老年动物身上变薄了——直径增加了。此外，端粒酶的增加使沉睡的脑干细胞恢复活力，因此它们可以产生新的神经元。

为了证明所有这些新活动实际上引起了功能改善，科学家们测试了老鼠避开特定区域的能力，在该区域它们检测到与危险相关的令人不快的气味，例如捕食者或腐烂食物的气味。由于嗅觉神经细胞萎缩，它们失去了生存技能，但在端粒酶增强后，这些神经再生，老鼠恢复了它们至关重要的嗅觉。

“最令人惊奇的变化之一是动物的睾丸，由于衰老导致精子细胞死亡和消除，睾丸基本上是贫瘠的，”德皮尼奥回忆道。“当我们恢复端粒酶时，睾丸产生了新的精子细胞，动物的繁殖力得到了提高——它们的配偶生下了更大的窝。”

研究人员说，与未经治疗的老鼠相比，端粒酶的增强也延长了啮齿动物的寿命——但它们的寿命并不比正常老鼠长。

作者总结说：“中枢神经系统和其他对成年哺乳动物健康至关重要的器官与年龄相关的衰退史无前例地逆转，证明了探索与年龄相关的疾病的端粒再生策略是正当的。”

其他作者包括 DePinho 研究小组的成员和 Beth Israel Deaconess 医疗中心的 HMS 医学教授 Eleftheria Maratos-Flier。

该研究得到了美国国立卫生研究院和贝尔弗基金会的资助。

论文专利:US6767719B1

专利PDF文件https://patentimages.storage.googleapis.com/4a/21/69/3bdcbd830c9fbc/US6767719.pdf