Med丨肝癌治疗概况，TKI及ICIs机制解析

图1. 肝癌高危因素的预防

肝癌主要由慢性肝损伤引起，如乙型和丙型肝炎（HBV和HCV）感染、过量饮酒或过量食用脂肪食品和含糖饮料。这会导致肝细胞损伤、代偿性增生和炎症，并伴有或不伴有纤维化。长时间的损伤最终会导致肝硬化和肝癌，或根据患者情况和病因的不同，绕过肝硬化直接导致肝癌。

预防措施：

• 直接通过服用抗病毒药物进行治疗，HBV疫苗的接种，已经减少由这些病因引起的肝癌患者数量；

• 针对脂肪肝疾病的治疗正在进行中；

• 咖啡、阿司匹林/抗血小板治疗和运动已被证明可以降低患肝癌的风险。

啧啧，看到咖啡降低肝癌的风险，特地查询了下，确实有研究报道。喝咖啡的正当理由又有了一个。

图2. 基于病因、分子和组织学特征的肝癌综合分类

肝癌可分为两大类：增殖性和非增殖性。

• 增殖性肝癌表现为促增殖途径的过度激活、更高的新血管生成和侵袭，并与HBV/黄曲霉毒素B1病因和更差的预后相关。增殖性肝癌可进一步细分为G1类，以祖细胞特征为特征；和G2-G3（Scirhous亚型），其特征是WNT/TGF-β途径中的功能获得。

• 非增殖性HCC分类显示出更高的分化，并与HCV/酒精/NAFLD病因和更好的预后相关。非增殖性HCC可进一步细分为脂肪肝型HCC（G4），显示JAK/STAT通路异常激活，以及β-连环蛋白突变HCC（G5-G6）

  
  

图3. 目前被批准用于肝癌治疗的MKIs和抗血管生成单克隆抗体的分子机制

多激酶抑制剂（MKIs；卡博替尼、瑞戈非尼、仑伐替尼和索拉非尼）通过抑制酪氨酸激酶受体和RAF激酶及其下游效应器途径（AKT/PI3K/mTOR、MAPK/ERK和p38）。

肿瘤细胞通过多种机制对MKIs产生耐药性

• 常利用这些途径的高度冗余性，通过在替代受体（如IGFR-1或EGFR）或其配体（如FGF和HGF）中获得肿瘤耐药性。

• 肿瘤细胞还激活其他具有类似功能的途径，例如TGF-β（促增殖功能）和STAT3（抗凋亡）。

• 缺氧环境导致肿瘤细胞耐药的机制，主要是由于缺氧促进了肿瘤细胞中的EMT的表达并促进VEGF的产生，进而导致免疫抑制性细胞亚群（如髓源性抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg））被招募到肿瘤微环境中，，进而抑制T细胞反应。

• TGF-β促进VEGF的产生

抗VEGF单克隆抗体（贝伐单抗）对不同类型的细胞具有抗肿瘤作用

• 阻断促增殖信号VEGF在肿瘤细胞和内皮细胞中的表达，并阻止免疫抑制性免疫群体向肿瘤的募集。虚线箭头表示间接激活，实心箭头表示直接的激活。

然而，索拉非尼只能适度提高生存率，并对大多数患者造成毒性，如皮肤反应、腹泻、乏力、高血压和肝功能恶化。这些不良事件可导致10%-15%的患者停止治疗。与索拉非尼相比，靶点较少的抑制剂具有更好的安全性和较少的不良反应，但效果有限。如上所述，许多MKIs，包括erlotinib、brivanib、sunitinib和linifanib，作为一线单一疗法在多个临床试验中被证明不如索拉非尼有效。

图4. 有利于应对PD-1/PD-L1治疗失效的联合疗法

左图：免疫抑制微环境中功能失调的T细胞具有免疫逃避机制。

• 在肿瘤中，长期抗原刺激，最终导致T细胞耗竭，表现出效应细胞因子，如IFN-γ和TNF-α，分泌量降低，以及多种抑制性免疫检查点分子的表达，包括PD-L1、galectins、TIM3、LAG3、VISTA和CTLA-4。

• 一些免疫细胞群，如Treg细胞和MDSCs还通过分泌IL-10和TGF-β以及抑制树突状细胞等方式抑制T细胞活化。

• 更准确地说，Treg细胞上的CTLA-4可以与效应T细胞的CD28受体竞争结合树突状细胞的CD80/CD86，从而抑制T细胞活化。

• IL-10降低T细胞受体（TCR）抗原敏感性。

• 除此之外，肿瘤细胞经常发生的免疫逃避机制，如IFN-γ信号传统功能的丧失（JAK/STAT1轴），这是免疫反应的重要途径，因为它可以直接诱导肿瘤细胞凋亡，增加MHC I类表达，从而增加对T细胞的抗原提呈。

• IFN-γ信号还通过诱导PD-L1的表达，以防止T细胞过度活化。在缺乏IFN-γ的肿瘤细胞中，MHC I类和PD-L1不会表达（或在低基础水平表达）。在这种情况下，其他免疫检查点将在T细胞抑制中发挥比PD-L1更重要的作用。简而言之，PD-1/PD-L1抑制剂将不能去抑制T细胞并诱导产生性抗肿瘤T细胞反应。

右图：增加T细胞活化的组合疗法。

组合治疗方法可以通过至少两种不同的机制提高T细胞活性和对PD-1/PD-L1轴的反应效率：

（1）重新激活肿瘤功能障碍T细胞

（2）用新的肿瘤抗原启动新的原始T细胞

为了简化，这两种机制被描述在同一个T细胞中。

第一种机制可以通过阻断PD-1/PD-L1上的其他抑制性免疫检查点来实现；这种阻断可以使功能失调的T细胞重新恢复活力。

第二种机制可以通过放疗、化疗或疫苗增加抗原的可用性来实现；这些新抗原将呈现给新的原始T细胞亚群。

翻译到此，眼已瞎。

参考文献

https://doi.org/10.1016/j.medj.2021.03.002

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