投资30亿美元，前世界首富贝索斯的“长生不老”实验室出成果了
如果要评选近年来最受关注的抗衰老公司，那么被称为“史上最强抗衰老公司”的Altos Labs必然榜上有名。
这家公司甫一成立，就因为背后两位特殊的投资人走红：前世界首富杰夫·贝索斯和俄罗斯超级富豪尤里·米尔纳。
贝索斯，57岁，净资产高达2000亿美元；米尔纳，59岁，身价48亿美元。对于贝索斯和米尔纳这样的中年顶级富豪来说，花几亿投资抗衰老公司毫不奇怪，毕竟他们最大的痛苦可能就是“钱还没花完人就走了”。
也许是因为富豪们都爱抗衰老，去年Altos注册时才筹集了2.7亿美元的投资，今年正式亮相时已经飞涨至30亿美元，是抗衰老领域迄今为止规模最大的一笔投资。
在不差钱的钞票攻势下，Altos拥有了足以闪瞎同行的豪华科学家阵容：
图注：Altos部分阵容
山中伸弥，因对“体细胞重编程技术”的贡献荣获2012年诺贝尔生理学或医学奖，担任Altos科学顾问委员会主席一职；
JuanCarlosIzpisúaBelmonte，因研究人猴杂交胚胎而毁誉参半，曾预言人类寿命可以延长50年；
WolfReik，英国Babraham研究所副主任，最早发现哺乳动物发育过程中表观遗传重编程的人之一；
PeterWalter，诺奖风向标Lasker奖得主，他研发的小分子物质ISRIB，仅需3天就可使老年小鼠的大脑返老还童，该物质的专利权被Calico斥巨资收购；
SteveHorvath，甲基化生理年龄时钟之父，抗衰老领域的权威专家；
ManuelSerrano，肿瘤抑制领域权威专家，发现了抑癌基因p16，对衰老细胞清除技术研究颇深；
……
在充足的资金和诸多重磅科学家的加持下，Altos很快就交出了第一份答卷：在顶级抗衰老期刊Aging Cell上发布了最新研究成果。
表观遗传重编程：天使or恶魔
在介绍论文之前，我们需要先了解一下论文的研究对象，也就是Altos的主攻领域——表观遗传重编程。
2006年，日本科学家山中伸弥将4个转录因子（后被命名为山中因子）通过逆转录病毒载体引入体内，将特定的成熟细胞重新编程为诱导性多功能干细胞（iPSCs），这是近年来生物科学领域重大突破之一，山中伸弥也因此获得了2012年的诺贝尔生理或医学奖[1] 。
图注：山中因子可将成熟的体细胞重新编程为诱导多功能干细胞
将衰老的细胞变为诱导性多功能干细胞，四舍五入等于时光倒流，让细胞返老还童了。因此，这项发现也获得了许多抗衰科学家们的关注。
2013年，肿瘤抑制领域权威专家Manuel Serrano首次在小鼠身上进行了表观遗传重编程，成功地将衰老细胞恢复至初始状态[2] 。几年后，另一位科学家Juan Carlos Izpisúa Belmonte也用同样的方法逆转了小鼠的衰老细胞，使小鼠寿命大幅延长[3] 。
然而，虽然表观遗传重编程能逆转细胞的衰老，但也伴随着一个无法忽视的问题——致癌。在重编程的过程中，山中因子会引导细胞表现一些类似癌细胞的特征，因此稍微出现一些偏差，都有可能导致细胞发生癌变。事实上，参与山中因子相关研究的实验动物，大多都死于癌症，重编程的风险可见一斑。
一边是能让时光倒流的强大抗衰潜力，一边却是让人闻之色变的癌症，如何取其精华去其糟粕，就成了科学家们最想攻克的难题。
2020年3月24日，斯坦福大学研究人员使用一种不能长期“存活”的信使RNA（mRNA），短暂地诱导山中因子的表达，在老年人类体细胞中引发了不完全的重编程[4]。
所谓不完全的表观遗传重编程，其实就是没有进行到最后的重编程。通俗来说，通过完全重编程逆转衰老，就相当于让一个人回到妈妈肚子里再出生一次，而不完全重编程，对衰老的影响却是逆转了却又没完全逆转，只是让人变得更年轻一些，不至于投胎再来。
最妙的是，研究人员发现这么做不仅能使细胞再次焕发青春，还不会致癌，这无疑为表观遗传重编程研究打了一剂强心针。
在这样的背景下，主攻表观遗传重编程的抗衰老公司Altos成立了。
Altos科研首亮相，讲了什么？
弄清楚了前因后果，我们再回头看看Altos这篇论文研究了什么。
长久以来，虽然许多研究都表明表观遗传重编程能够逆转衰老，但其中究竟是哪些机制在发挥作用却仍是个谜。而Altos这篇论文，恰恰就填补了这一领域的空白。研究人员发现，对衰老小鼠进行短时间的不完全重编程后，小鼠的DNA甲基化、转录组和代谢组均出现改善，向年轻时的水平趋近[5]。
实验中，研究人员使用低剂量的阿霉素来激活小鼠体内的山中因子进行不完全重编程。这么做可以避免细胞特性发生剧烈变化，使畸胎瘤风险降到最低，但即使如此，重编程的抗衰效果依然惊人。
诱导山中因子表达1周后，小鼠胰腺的表观遗传就出现年轻化趋势，虽然与年轻小鼠（13周）仍有一点差距，但比同龄的衰老小鼠（55周）要年轻得多。具体表现为原本应该随着衰老而甲基化加深的启动子中，37%的甲基化程度被降低；随着衰老而甲基化降低的启动子中，约有40%甲基化程度被提高。
图注：山中因子的表达，改变了启动子的甲基化程度
从转录层面来看，山中因子的表达也引发了逆衰老的变化趋势：本应随年龄增大表达降低的基因，反而上调；本应随年龄增大表达增加的基因，反而下调。值得注意的是，这些转录层面的变化，涉及到了许多与衰老密切相关的过程。例如在衰老过程中，与DNA复制机制、错配修复和碱基切除修复相关的基因组表达会逐渐减少，导致DNA的复制和修复能力下降。而山中因子则使相关基因的表达水平恢复了年轻时的状态。
血液代谢组学分析发现，在衰老过程中发生变化的23种代谢物中，其中4-羟脯氨酸、胸腺嘧啶、三甲基赖氨酸和吲哚-3-丙酸4种代谢物在重编程后发生逆转，前两种代谢物都已被研究证实和衰老密切相关。
值得注意的是，研究发现一周的不完全重编程虽然逆转了细胞的衰老状态，但没有检测到多能性标志物，也就是说细胞没有被恢复到初始的干细胞状态，自然也就不需要担心肿瘤。
总的来说，Altos的研究从多组学角度再次证实了不完全重编程逆转衰老的效果和安全性，为该技术的发扬光大再次添砖加瓦。
虽然表观遗传重编程一直是抗衰领域的热门，但不得不承认，贝索斯等富豪狂掷30亿成立Altos后，这一领域才开始获得前所未有的关注和发展机会。
有钱有人，一切皆有可能，说不定有生之年我们真的能看到表观遗传重编程走入临床，让我们能够返老还童。
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参考文献
[1] Takahashi, K., & Yamanaka, S. (2006). Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors. Cell, 126(4), 663-676. https://doi.org/10.1016/j.cell.2006.07.024
[2] Abad, M., Mosteiro, L., Pantoja, C., Cañamero, M., Rayon, T., Ors, I., Graña, O., Megías, D., Domínguez, O., Martínez, D., Manzanares, M., Ortega, S., & Serrano, M. (2013). Reprogramming in vivo produces teratomas and iPS cells with totipotency features. Nature, 502(7471), 340-345. https://doi.org/10.1038/nature12586
[3] Ocampo, A., Reddy, P., Martinez-Redondo, P., Platero-Luengo, A., Hatanaka, F., Hishida, T., Li, M., Lam, D., Kurita, M., Beyret, E., Araoka, T., Vazquez-Ferrer, E., Donoso, D., Roman, J. L., Xu, J., Rodriguez Esteban, C., Nuñez, G., Nuñez Delicado, E., Campistol, J. M., . . . Izpisua Belmonte, J. C. (2016). In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming. Cell, 167(7), 1719-1733.e12. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.11.052
[4] Sarkar, T. J., Quarta, M., Mukherjee, S., Colville, A., Paine, P., Doan, L., Tran, C. M., Chu, C. R., Horvath, S., Qi, L. S., Bhutani, N., Rando, T. A., & Sebastiano, V. (2020). Transient non-integrative expression of nuclear reprogramming factors promotes multifaceted amelioration of aging in human cells. Nature Communications, 11(1). https://doi.org/10.1038/s41467-020-15174-3
[5] Chondronasiou, D., Gill, D., Mosteiro, L., Urdinguio, R. G., Berenguer‐Llergo, A., Aguilera, M., Durand, S., Aprahamian, F., Nirmalathasan, N., Abad, M., Martin‐Herranz, D. E., Stephan‐Otto Attolini, C., Prats, N., Kroemer, G., Fraga, M. F., Reik, W., & Serrano, M. (2022). Multi‐omic rejuvenation of naturally aged tissues by a single cycle of transient reprogramming. Aging Cell. https://doi.org/10.1111/acel.13578
