阿斯利康双免、ADC接连利好，PD-1/CTLA-4双抗能否继续发力
——碎片生活感悟——
免费的才是最贵的，这个道理，很多人不懂。大浪淘沙，人生海海，成年人的世界，只筛选，不教育。喜欢我的人会越来越多，痛恨我的人也会越来越多，我不做因噎废食的事情。始终谨记的一点，能让人花时间花精力出来social毫无压力的，一定是长时间淘洗出来的至纯至善的好友。让我抛弃好友荟萃给我爱的包围去做其他事，价格你开不起。
你浪可以，浪完记得继续走在正确的道路上呀。
——收购笼罩阴云下的阿斯利康——
阿斯利康毫无疑问，成为最近的“网红”，这一次不是因为销售出现龃龉而被曝光网络，而是迎来多年打磨研发下的持续利好释放。对于阿斯利康，我印象中记着，前几年还传出董事局准备出售的消息 ，为了避免被出售，管理层不得不进行大刀阔斧的改革和研发投入，期冀能够挽回被出售的命运。现实似乎也不断在回应这种努力。
——“D+T”双免组合快讯——
先是与伊匹木单抗同期上临床，但迟迟没有获得阳性研究结果的CTLA-4抗体Tremelimumab终于在肝癌和胆道恶性肿瘤、以及非小细胞肺癌领域迎来利好。即近日，durvalumab（度伐利尤单抗，Imfinzi）和tremelimumab（Imjudo）的双免疫联合疗法获欧盟批准用于晚期或不可切除肝细胞癌（HCC）肝癌的一线治疗，或者联合铂类化疗用于一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
Tremelimumab（Tremelimumab-actl；IMJUDO®）是一种CTLA-4阻断抗体，由阿斯利康在辉瑞的许可下开发，用于治疗一系列恶性肿瘤。
2022年10月，Tremelimumab与durvalumab（度伐利尤单抗）联合方案在美国获批用于治疗患有不可切除肝细胞癌（uHCC）的成年患者；
2022年11月，美国批准了Tremelimumab联合durvalumab和含铂化疗，用于治疗无致敏表皮生长因子受体突变或间变性淋巴瘤激酶基因组肿瘤畸变的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）成年患者；
2022年12月，Tremelimumab联合durvalumab获得了欧盟人类用药物委员会的肯定意见，用于晚期或不可切除HCC成人的一线治疗；
在日本和全球其他国家，正在对Tremelimumab联合durvalumab的以上适应症进行监管审查。
uHCC HIMALAYA研究
在随机、开放标签3期HIMALAYA试验（NCT03298451）中，既往无系统治疗的uHCC患者中，与口服索拉非尼400 mg（每日两次）相比，静脉注射300 mg单剂量Tremelimumab加上1500 mg 每4周静脉注射度伐利尤单抗（即STRIDE方案），在改善总体生存率（OS）方面明显更有效：在数据截止时，与索拉非尼组（75.3%；293/389）相比，STRIDE组的患者（66.7%；262/393）死亡明显更少（OS HR 0.78；96.02%CI 0.65-0.93；p=0.035）[主要终点]。STRIDE组的中位OS为16.43个月，索拉非尼组为13.77个月。研究者评估证实，STRIDE组的客观有效率（ORR）为20.1%，索拉非尼为5.1%。在HIMALAYA研究中，度伐利尤单抗单药治疗的OS不低于索拉非尼。
mNSCLC POSEIDON研究
开放标签、III期POSEIDON研究评估了一线转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）中度伐利尤单抗联合曲美木单抗和化疗（T+D+CT）以及度伐利尤单抗联合化疗（D+CT）与单独化疗（CT）的疗效。
将EGFR/ALK野生型mNSCLC患者（n=1013）随机分为（1:1:1）曲美木单抗75mg+度伐利尤单抗1500mg和化疗，共4个21天周期，然后每4周使用一次度伐利尤单抗，再加一次曲美木单抗，直到疾病进展；度伐利尤单抗联合化疗长达4个21天的周期，然后每4周一次度伐利尤单抗，直到进展；或化疗长达6个21天周期（有或无培美曲塞维持；所有组）。
主要终点是D+CT与CT的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。主要的次要终点是T+D+CT和CT的PFS和OS。
结果显示，与CT组相比，D+CT组的PFS显著延长（中位PFS：5.5 vs 4.8个月；HR 0.74，p=0.0009），OS有改善趋势，但无统计学差异（中位OS：13.3 vs 11.7个月；HR 0.86，p=0.0758；24个月OS率：29.6% vs 22.1%）。与CT组相比，T+D+CT组的PFS（中位PFS：6.2 vs 4.8个月；HR 0.72，p=0.0003）和OS（中位OS：14.0 vs 11.7个月；HR 0.77，p=0.0030；24个月OS率：32.9% vs 22.1%）均显著延长。
TOPAZ-1研究OS数据更新 晚期BTC 度伐利尤单抗+化疗
背景
晚期BTC是一种罕见的异质性癌症，预后较差。在对TOPAZ-1（NCT03875235）进行预先计划的中期分析（数据截止日期为2021年8月11日）时，与PBO+GC相比，D+GC显著改善了BTC晚期患者的OS（风HR，0.80；95% CI，0.66-0.97；p=0.021）；
此次大会报告了TOPAZ-1更新的OS数据和安全性分析。
研究设计
结果
在数据截止日期（2022年2月25日），685名患者被随机分为D+GC组（n=341）或PBO+GC（n=344）。随访中位时间为23.4个月（20.6-25.2）和 22.4个月（21.4-23.8）。
mOS：与安慰剂+GemCis组相比，Durvalumab+GemCis显著改善mOS（12.9月vs 11.3月，HR，0.76；95% CI，0.64-0.91）。
OS-HRs（95%CI）支持Durvalumab+GemCis方案在所有预先指定的亚组中都是更为获益的（初始不可切，0.79 [0.65-0.95]；复发，0.76 [0.49-1.20], 原发肿瘤位置（肝内胆管癌，0.78 [0.62-0.99]; 肝外胆管癌， 0.61 [0.41-0.91]; 胆囊癌 0.90 [0.64-1.25]）。PD-L1（肿瘤面积阳性率[TAP] ≥ 1%，0.75[0.60-0.93]；TAP<1%，0-79[0.58-1.09]）。
12个月、18个月和24个月时的OS率（D+GC vs PBO+GC）分别为54.3%vs 47.1%、34.8%vs 24.1%和23.6%vs 11.5%。
3/4级治疗相关不良事件（D+GC vs PBO+GC）为：60.9% vs 63.5%；任何研究药物导致研究终止的TRAE为：8.9% vs 11.4%
结论
与PBO相比，D+GC继续显示出具有临床意义的获益，在亚组分析中也是如此，并且随着随访时间的延长，其安全性可管理，进一步支持D+GC作为晚期BTC患者的新一线治疗标准。
——阿斯利康发力双特异性单克隆抗体——
PD-1和CTLA-4联合阻断由设想到试验结果数据披露，已被证明可提高某些癌种患者的OS，并被批准用于治疗晚期黑色素瘤、肾细胞癌（RCC）和非小细胞肺癌。但我们也知道，由于CTLA-4单抗的剂量依赖性毒副作用，使得联合疗法中，CTLA-4单抗治疗剂量受到限制。因此，迫切需要结合找到安全有效的方式，靶向PD-1和CTLA-4的双特异性单克隆抗体就是一种好的设计方式。
阿斯利康因此全力开发MEDI5752—同时靶向PD-1和CTLA-4，FC经过工程化改造，降低了FC效应器功能的单价双特异性人IgG1单克隆抗体。
部分数据也于2021年1月8日发表。因为时间和精力，一直拖到现在才翻译。
文章报道，MEDI5752对活化的PD-1+T细胞的CTLA-4优先抑制。上图所示，与PD-1-T细胞相比，MEDI5752优先饱和PD-1+T细胞的CTLA-4。
此外，值得一提的是，MEDI5752也会导致PD-1的内吞和降解，并且可以优先在肿瘤微环境（TME）中积聚，在阻断PD-1通路的同时，在TME中提供更强的CTLA-4抑制作用。
与PD-1和CTLA-4的单抗组合相比，表现出增强的抗肿瘤活性，这也在I期临床研究（NCT03530397）中得到了说明性的证据。
附图如下：
MEDI5752使CHO PD-1+CTLA-4+（10:1）和CHO PD-1+CTLA-4+（40:1）细胞上的CTLA-4受体饱和，浓度分别比仅表达CTLA-4的CHO PD-1-CTLA-4+细胞低约40倍和500倍。这表明，MEDI5752能优先抑制PD-1+激活和非激活T细胞上的CTLA-4。
在携带MCA205肿瘤的小鼠中使用放射性标记分子进行的生物分布研究表明，与传统的抗CTLA-4或同种型单克隆抗体相比，MEDI5752在肿瘤中的定位水平明显更高。
MEDI5752正在进行人类晚期实体瘤研究（NCT03530397），首次评估显示有2个部分缓解，其中一名为61岁的胃腺癌患者既往五次化疗均失败，肿瘤缩小了60%；一名51岁的透明细胞癌患者，肿瘤缩小了68%。两种药物在80周和24周时均无进展，毒性可控。
——DS-8201快讯——
2023年2月24日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）联合开发的注射用德曲妥珠单抗已正式在中国获批上市。公开资料显示，优赫得（英文商品名：Enhertu，通用名：德曲妥珠单抗）是一款靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），已在海外获批多种适应症。本次为该药首次在中国获批，针对的适应症为：单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。
截图来源：NMPA官网
2022年3月21日，第一三共/阿斯利康的HER2 ADC新药Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）的上市申请就获得NMPA受理。基于优效性数据，DS-8201于2020年5月和2021年1月先后在日本和美国获批。
DS8201结构示意图
——总 结——
梳理完上述资料，我觉得AZ的开拓进取精神还是需要巨大的资金支持，现在双免组合方案已经获得HCC、BTC、NSCLC适应症批准，与第一三共合作的第三代DS-8201登录国内市场，在研的PD-1/CTLA-4双抗（研发代码：MEDI5752）在早期研究中也展示出不俗的潜力，实现了多赛道的布局，这也是为何AZ近期国内招聘力度加大的原因。这个时代，相较于绝对实力，技巧不堪一击。
