身虽老，脑筋好，保护好这座“城墙“，做个“老顽童”！
编者按：
随着人口老龄化的加剧，阿尔茨海默症以及血管性痴呆等与衰老息息相关的认知功能障碍，已经逐渐成为导致全球人民晚年残疾甚至死亡的主要疾病之一，对很多患者和家庭的幸福生活造成了巨大的破坏。
作为维持大脑环境稳态的重要结构，分割大脑内外的“城墙“，血脑屏障，近年来与衰老导致的病理性认知障碍之间的关系已经越来越受研究者们的关注。
本文将整合衰老专刊Nature Aging等顶级期刊的多篇综述 [1-3]，系统为大家具体讲解血脑屏障这座“血脉长城“如何在我们衰老的过程中发挥作用，以及在这座城墙出现缺损后我们该如何及时发现并修补。
目录
Part 01 大脑认知功能正常，还需“物业”协力（血脑屏障的概念及功能简介）
Part 02 那些年，小区里头发逐渐花白的“物业大妈”（血脑屏障的结构及其在衰老过程中的变化）
Part 03 保持检测，“城墙”破损早知道！（血脑屏障损坏的检测）
Part 04 修修补补，“城墙”更坚固（血脑屏障损坏的预防及治疗）
Part 01 大脑认知功能正常，还需“物业”协力
早在 19 世纪后期，科学家们就已经观察到，染料和生物活性物质在全身注射时不会污染大脑或影响行为，但在直接注射到中枢神经系统 (CNS) 时却会有影响，从而得出结论：血液和大脑之间一定存在一道具有选择性的屏障[4, 5]。
这便是存在血液和大脑之间的一道管理着我们“大脑城”人口往来的“城墙”——血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）。
虽然说是城墙，但此城墙可并非死物，血脑屏障更像是一套具有高度选择性和高智能化的物业系统，主要由毛细血管、脑内皮细胞（brain endothelial cells，BEC）和由星形胶质细胞和周细胞组成的复杂血管周围网络与环境组成，具备调节离子、分子、营养物质、病原体等血源性因子进入大脑和保持大脑稳态的功能，从而避免大脑受到外来病菌或化学传导物质的影响。
除此之外，黏合这座城墙的砖瓦所用的胶水也很特殊。
紧密连接（tightjunctions，TJ）是一种特殊的蛋白质复合物，存在于构成血脑屏障的脑内皮细胞之间，将脑内皮细胞像城砖一样粘合在一起，可以像细胞膜一样有效地阻碍电子通过。这一结构由跨膜蛋白（对细胞旁空间闭塞非常重要）、支架蛋白和肌动蛋白细胞骨架/结合蛋白（对物理支持和连接功能至关重要）以及它们之间错综复杂的相互作用构建而成[6]，能够限制细胞旁通透性，防止城墙内外“漏水”。
血脑屏障的功能在整个生命周期中都处在动态的变化中，以响应大脑从成熟到逐渐衰老的进程中不断变化的代谢需求。例如，血脑屏障对氨基酸的运输能力在新生儿和成人之间就存在一定的差异[7]。因此，一般认为健康衰老的大脑会伴随动态变化的血脑屏障功能。
血脑屏障功能障碍与神经功能障碍之间的关系在正常衰老以及神经功能失调的人群中有所不同
血脑屏障功能的改变还可以反映健康大脑需求的变化或对病理状态下大脑需求的适应性反应。反之，倘若我们这道“城墙”亦或是“物业”的服务与“业主”的需求不匹配，则会导致中枢神经系统（central nervous system，CNS）的功能障碍，例如阿尔茨海默症、血管性痴呆、帕金森病以及多发性硬化等等。
Part 02 那些年，小区里头发逐渐花白的“物业大妈”
正如小区里的物业大叔大妈的头发随着光阴流逝逐渐鬓发花白一样，伴随着身体的衰老，血脑屏障的形态结构也会发生许多变化，从而影响到大脑的代谢功能，更甚者导致痴呆、帕金森等中枢神经系统疾病的发生。
1、中控单位：基因
血脑屏障的变化与衰老之间也存在着遗传联系。作为这套“城墙“、“物业系统”的中控单位，人类血脑屏障中的大多数基因随着年龄的增长而下调，主要与 DNA 结合有关 [8]。
研究表明，载脂蛋白 E (ApoE) 基因的下调与年龄相关的血脑屏障破坏有关[9-11]。其中，携带 ApoE4 的人约占人口的 25%，其可以在正常认知衰老过程中影响血脑屏障完整性[12, 13]。
2、物资进出通道：转运蛋白
虽然说血脑屏障是大脑的“城墙”，但其并非是完全封闭的，城墙上设置了许多道可供“外卖”和“垃圾”进出的小口子，也就是转运蛋白。
其中，大型中性氨基酸转运蛋白 (LAT-1) 和 p-糖蛋白 (P-gp)，会随着衰老而改变。白细胞介素1家族、胆碱、三碘甲腺原氨酸、肿瘤坏死因子-α、葡萄糖、胆碱和 Tyr-MIF-1 以及脑啡肽等物质的血脑屏障转运蛋白也会随着衰老而减少。
3、垃圾回收排放点：脑脊液隔室
除了转运蛋白，血脑屏障还设置有一处专门的“垃圾回收排放点“，即脑脊液（CSF）隔室。
大脑代谢废物清除的主要机制与脑脊液隔室的交换有关。脑脊液的周转率会随着老龄化而降低[14, 15]。也有研究表明血管周围运动在慢波睡眠期间更加活跃 [16]，因此脑脊液的代谢交换可能会受到衰老后睡眠碎片化的干扰。
同时与年龄相关的脑细胞代谢率下降或脑细胞数量减少会减少代谢游离水的产生，这进一步降低了脑脊液废物代谢效率。CSF/血清白蛋白比率改变便是衰老引起的脑脊液周转率下降的后果之一 [14, 15]。
4、对外联络处：周细胞
周细胞也是构成血脑屏障的重要部分，其功能类似大脑小区物业的“对外联络处“，维持 BBB 的完整性并调节血管生成、血管生成、神经血管耦合和神经炎症[17-20]。
过去已有大量研究证明周细胞功能在血脑屏障老化中起着关键作用。周细胞脱落的可溶性 PDGFRβ 形式与人类的血脑屏障分解直接相关，这种蛋白质的在脑脊液中的水平可以被用于预测认知状态的变化[12]。
星形胶质细胞也是“对外联络处”的重要成员之一。随着衰老的进行，血管周围的星形胶质细胞也会变得更加肥大，表达神经炎症基因的星形胶质细胞数量增加，呈现出更具“反应性”（由于环境变化出现异常改变）的形态表型，而增殖和星形胶质细胞总数却会减少[21]。
血脑屏障与神经血管单元的结构
5、最外层墙面：脑内皮细胞糖萼
脑内皮细胞糖萼是一种厚的管腔凝胶状结构，被认为是血液和大脑之间“防御”的第一道防线[22, 23]，也就是我们这道大脑“城墙“最外层墙面。它形成物理和电荷屏障，介导机械转导，维持血脑屏障的完整性，并具有抗血栓形成、抗炎和抗氧化特性[22]。
与较年轻的对照组相比，在老年小鼠和人类的外周血管中发现了更薄的脑内皮细胞糖萼[24]。此外，患有年龄相关疾病的人在其外周脑内皮细胞糖萼结构和功能方面表现出显著变化 [25, 26]。
Part 03 保持检测，“城墙”破损早知道！
说了这么多，想必大家都已经意识到了血脑屏障这道“城墙”的完好以及功能正常对我们“大脑城”居民的日常生活的重要性。那么，我们有没有什么手段提前检测到血脑屏障的完整性以及病理变化呢？科学家们已经为我们准备好了答案。
医学影像技术，为当下人类提供了最精准的方法来确定衰老时血脑屏障破坏的程度。
目前，DCE-MRI最先被用来检测和定位血脑屏障泄漏。使用动态对比增强磁共振成像 (DCE-MRI) 的研究发现衰老进程中的海马体 [27]、灰质和白质中的血脑屏障受到破坏[28]。这种破坏与一些被认为伴随健康衰老的认知能力下降的措施相关，其中白质渗漏与延迟回忆之间的相关性最强 [29]。
此外，也有研究发现，在海马体中，血脑屏障的完整性随着年龄的增长而逐渐丧失。尽管如此，在皮质和皮质下区域没有观察到明显的血脑屏障渗漏[27]，这表明，就衰老而言，血脑屏障分解始于海马体，这也为为什么人类衰老过程中记忆力最先发生下降提供了一定的解释。
研究发现，海马体的体积会随着衰老变小，而患有老年痴呆的患者的海马体体积要明显小于同年龄段的老年人[30]
然而，在血脑屏障破坏的急性期，一些临床护理场所可能缺乏进行 MRI 的设施；因此，检测外周血生物标志物被认为是识别血脑屏障状态的最佳方法。小编在下面列举了目前发现的几种外周血生物标志物，大家可以参考：
Part 4 修修补补，“城墙”更坚固
既然能够提前检测我们这道大脑“城墙“的缺损情况，我们自然也有办法能针对性地进行修修补补，甚至提前加固。
利用血脑屏障转运蛋白来清除脑内潜在的神经毒素一直都是研究者们关注的焦点。随着衰老的进程，血脑屏障这座“城墙“的有些垃圾排放口出现了拥堵甚至闭合，这时，我们便可以考虑通过疏通这些”垃圾排放口“，来提高大脑代谢废物的排放效率。其中一个例子便是保留P-糖蛋白活性以增强 Aβ 清除率[39]。 诺考达唑便被证实可防止 P-糖蛋白内化，降低 Tg2576 小鼠大脑中的人 Aβ40 和 Aβ42 水平。
由于周细胞丢失和星形胶质细胞反应性增加都与衰老造成的血脑屏障破坏有关，因此预防周细胞丢失和星形胶质细胞激活对保持衰老的血脑屏障功能也具备巨大的治疗潜力。周细胞植入技术目前已被用于改善血脑屏障 的运输功能[40]。将源自间充质干细胞系的周细胞进行脑室内注射，进入老年小鼠对侧的右半球和载体。两周后，细胞仍然存活并通过促进微血管形成和增加微循环而保留了周细胞的特性。
生长因子由周细胞产生并具有治疗特性。临床试验表明，帕金森病患者对外源性给予PDGF-BB的具有良好的耐受性 [41]。科学家们猜测，通过鼻内给药向中枢神经系统递送这些关键的周细胞分泌因子，PDGF-BB、GDNF 或 PTN，可能具有修复衰老中的血脑屏障的治疗潜力。
托吡酯治疗也可以防止周细胞丢失[42]，研究表明这种线粒体碳酸酐酶抑制剂可以通过减少葡萄糖代谢产生的氧化应激来保护血脑屏障，从而可能延缓与年龄相关的中枢神经系统疾病。
最令小编感到有意思的是，延长寿命的干预措施，例如长期运动、热量限制和服用适量的雷帕霉素，也被研究证实可以防止衰老小鼠的周细胞丢失和改变星形胶质细胞形态[43-45]。这里我们的老朋友雷帕霉素又出现了，真不愧是明星物质，总能给我们带来惊喜。
研究者们通过实验发现，运动可以改善衰老小鼠的行为和突触功能，其皮层和海马体的周细胞数量和血管覆盖率在运动后也有所增加，甚至达到了与年轻小鼠相似的水平。此外，锻炼已被证明可以增加 GDNF 表达[46]，如上文所述，这可以帮助维持血脑屏障的完整性。研究者们还发现，运动会降低中年雌性小鼠的星形胶质细胞反应性，但在年轻小鼠和其他神经变性小鼠模型中，运动会增加星形胶质细胞反应性，这已被证明在某些疾病状态下具有保护作用 [44, 47, 48]。
事实上，早已有研究表明，运动可以起到改善血管健康，预防衰老带来的认知损伤以及老年痴呆[49]，但具体需要多少运动剂量仍然没有结论，期待未来科学家们的进一步探索。
——TIMEPIE——
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