热肿瘤和冷肿瘤

肿瘤分类有很多方法，按照良性、恶性程度可以分为1期、2期、3期、4期;按照是否转移可以分为原位肿瘤和转移性肿瘤;

按照发生部位分为肺癌、直肠癌、肝癌等等。

而最近科学界又搞出了一个新的分类:“热肿瘤”和“冷肿瘤”。难道不同肿瘤还有不同温度吗?

“冷热肿瘤”乍听起来有点像是中医里面的“阳盛阴虚”的说法，但这是地道的西方癌症研究领域中出现的新名词。

热和冷，其实反映的是一个肿瘤里面包含免疫细胞的多少。和大家想象的不同，肿瘤不是一大团癌细胞无规则聚集在一起，而是一个复杂的系统，里面不仅仅有癌变的细胞，还有很多共生的正常细胞，比如血管细胞、免疫细胞等，正常细胞和癌细胞之间相互作用、互相影响。

免疫细胞就是常见的、与癌细胞共生的正常细胞类型。如果癌细胞周围的免疫细胞多，那这个肿瘤就是热肿瘤，反之则是冷肿瘤。

我们之所以关心癌细胞的冷热，是因为现在很受追捧的“免疫检验点抑制剂”对“热肿瘤”有用，而对“冷肿瘤”基本无效。

为什么有“热肿瘤”和“冷肿瘤”之分?为什么有些肿瘤中有免疫细胞，有些没有?肿瘤的发生一定需要躲开免疫细胞的监控。

一般有两种情况，第一种是肿瘤细胞装正常细胞装得特别好，隐藏得很深，免疫细胞完全没有发现异常，在显微镜下看，这类肿瘤中间往往没有免疫细胞的影子，这就是“冷肿瘤”;

第二种情况是肿瘤细胞没有装，免疫细胞已经识别并包围了肿瘤细胞，但肿瘤细胞进化过程中启动了免疫抑制，阻止了免疫细胞杀死癌细胞。如果我们在显微镜下面看这类肿瘤，会发现肿瘤中其实有很多“充满正义感”的免疫细胞，但它们没能发挥作用，这就是“热肿瘤”。

对“热肿瘤”患者使用免疫检验点抑制剂疗法，就会帮助已有的免疫细胞启动，起到杀伤并清除癌细胞的效果。而对“冷肿瘤”，由于免疫细胞根本就不认识肿瘤细胞，启动免疫系统也没用，因此免疫疗法效果很差。

这就像社会上的流氓有两种，一种隐藏得很好，外界看起来完全是善良人士，比如华山派掌门人岳不群先生，大家根本就认不出来;另一种则是地方一霸，比如西门庆大官人这种，和官府勾结，大家都知道是坏蛋，却也拿他没办法，但是这个时候如果中央反腐，从外省调个纪委书记过来，千夫所指之下，西门庆就得完蛋!

冷肿瘤就像岳不群，热肿瘤就像西门庆，现在的免疫疗法只能搞定西门庆，暂时拿岳不群没办法。

那什么东西决定肿瘤细胞是否能被免疫细胞识别呢?

免疫细胞（这里特指T细胞）绝对是“外貌协会”的:它们特异性地识别和杀死细胞，主要靠的是这个细胞表面呈现的特征。我以前文章说过，癌症是内源性疾病，癌细胞在绝大多数方面和正常细胞长得非常像，虽然我们知道它有问题，但免疫细胞要靠外表差异找出癌细胞来还真不容易。

但如果能满足两点，免疫细胞就能特异识别癌细胞:

①如果癌细胞里面有一些突变基因制造出了突变蛋白;②如果突变蛋白片段被呈现到了细胞表面。

这个呈现过程由“抗原呈现细胞”完成，癌细胞自己和它周围别的细胞都可以呈现癌细胞的突变蛋白片段，这个免疫生物学有点复杂，大家不用太纠结，只需要记住有两个关键步骤:要有突变蛋白，突变蛋白得呈现到细胞表面。

可惜，绝大多数的癌症突变都不会造成突变蛋白，而绝大多数突变蛋白都不会被呈现到细胞表面，因此免疫细胞识别癌细胞基本靠碰运气。最近的研究表明，一个癌细胞平均要有100多个突变，才会出现一个能被免疫细胞识别的表面特征。这就让癌细胞能否被识别成了概率问题:癌症细胞的突变数量比较越多，机会就越大!

知道了这个，大家就会更明白为什么免疫疗法对吸烟肺癌患者的效果更好，因为抽烟肺癌患者的癌细胞平均突变超过了200个，有些还高达1000多个，所以抽烟的肺癌患者体内的免疫细胞很可能已经能够识别并包围了癌细胞，只是平时被抑制住了。

于是也可以推论吸烟患者中的肺癌很大一部分都是“热肿瘤”，而这些患者很可能是现在免疫疗法的最大受益者。

相反，对儿童癌症或者不抽烟的肺癌患者，肿瘤的突变数目少，很多都是“冷肿瘤”，因此目前免疫疗法对他们效果可能有限，而更适合用靶向药物。

最后要说明一下，肿瘤的“冷热”并不是决定免疫疗法效果的唯一因素。现在的免疫疗法只对20%左右的吸烟肺癌患者有效。一方面不是所有吸烟肺癌都是“热肿瘤”，另外由于不知道的原因，现有的免疫疗法也不是对100%的“热肿瘤”都有用。

虽然对20%的晚期吸烟肺癌患者有效已经是个非常大的突破，但显然我们在和癌症做斗争中还有很长的路要走。

除了“良、恶”之分，肿瘤还有“冷、热”之别。
 

这一分类主要依据肿瘤微环境中的T细胞多与少，具体而言就是：“热”肿瘤中癌细胞的周围会聚集不少免疫细胞，包括T细胞、巨噬细胞等，但是这些浸润性T细胞会受到肿瘤的抑制，从而无法发挥抗癌作用；“冷”肿瘤则相反，没有或者只有很少的免疫细胞，这主要是因为这类肿瘤很狡猾，善于武装自己，从而躲避了免疫系统的靠拢。
 

在免疫治疗中，肿瘤的“冷热”与否似乎很关键。已有研究揭示，充满T细胞的“热”肿瘤对免疫疗法更为敏感。以黑色素瘤为例，热肿瘤更能响应免疫疗法，但是40-50％的黑素瘤是冷的，这使得免疫系统无法侦别，从而无法获益于免疫疗法。
 

而且，科学家们目前无法区分黑色素瘤的冷热。很显然，这局限了更个性化的免疫疗法。

背后的关键基因

进一步研究发现，这一关联主要与NFKBIE特定的突变有关。NFKBIE是NF-kB的负调控因子。同时，在响应免疫疗法的肿瘤中，研究团队发现了特有的G34E突变，它负责清除NF-kB的限制因子，从而确保该信号通路的活跃。

当NF-kB被激活后，这一转录因子会进入细胞核，在其中上调CD83基因的表达。“我们认为，正是CD83增强了肿瘤对免疫治疗的反应性。” Carol Amato解释道，CD83可能会在肿瘤细胞表面呈现抗原，促使免疫系统“看得见”。
 

当人为上调NFKBIE G34E突变后，结果显示，NF-kB信号增加了。
 

Carol Amato总结道，即便不考虑癌症突变负担，这些特定的基因突变同样可以帮助医生预测哪些黑色素瘤患者会响应PD-1抗体，哪些患者不会。

自2014年9月FDA加速批准第一个PD-1免疫检查点抑制剂用于二线治疗黑色素瘤以来，至今已有5个PD-1/PD-L1抑制剂（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿特珠单抗、Avelumab和Durvlumab），共获批用于非小细胞肺癌、尿路上皮癌等12种实体瘤和所有微卫星高不稳定性（MSI-H）实体瘤的二/三线甚至一线治疗。免疫治疗已成为继靶向治疗后，肿瘤治疗领域的重要进展。特别是对于没有靶向驱动基因变异及治疗靶点的患者，免疫治疗的出现给他们带来了新的希望。同时，临床研究表明，肿瘤患者一旦响应免疫治疗，往往能带来长期的获益，甚至是疾病的完全缓解。

然而，目前仍然没有一种非常有效的单一针对PD-1/PD-L1抑制剂疗效预测的分子标志物。 FDA批准用于指导免疫治疗患者筛查的biomarker中， PD-L1表达阳性患者的免疫治疗有效率仍然很低（除淋巴瘤外，客观缓解率ORR介于10%~40%）。

对于MSI-H实体瘤而言，PD-1/PD-L1抑制剂治疗的有效率达到53%，但由于除子宫内膜癌、胃腺癌和结直肠癌外，MSI-H实体瘤尤其是晚期实体瘤，占所有实体瘤中比例较低，获益的患者有限。

分子标志物的开发

基于蛋白表达（免疫组化等检测）、mRNA表达（RNA-seq等检测）等多组学的免疫微环境相关的分子标志物已经在进行研究，如基于CD8A mRNA表达或CD8免疫组化的TILs水平联合PD-L1蛋白表达水平可更好地筛选响应免疫治疗的患者。

IFNγ等炎症反应相关基因、PD-1、PD-L1、PD-L2等免疫检查点相关基因、GZMB等T细胞primed相关基因的表达也开始在多个临床研究中，预测抗PD-1/PD-L1治疗的有效性。

由于免疫微环境的动态变化，如果能在治疗过程中，连续监测免疫微环境相关的分子标志物，可能对于免疫治疗耐药以及假性进展等有指导作用。如在阿特珠单抗的一个I期临床试验中，在血浆中发现了IL-18、ITAC和CD8+HLA-DR+Ki67+ T细胞的上升。另外，血浆CD8+PD-1+ T细胞表达也是一个潜在的非小细胞肺癌抗PD-1治疗的分子标志物。