后浪到来，尿苷逢对手？靶向 mTORC1药物开发新思路

每月甄选权威衰老期刊最精彩内容，今日，为你介绍《Nature Aging》9月内容：

了解更多研究详细内容，请看全文。

在杂志9月刊中，来自德国马普衰老研究所Linda Partridge教授团队成果入选封面文章。

此次研究针对领域内“抗衰药热门选手”——雷帕霉素，突破性发现青壮时期的短暂使用，可持续激活自噬与溶酶体特定酶表达，收获与长期摄入药物相同的延寿效果[1]。

“持续增加的肠道自噬，使得成年早期短暂的雷帕霉素治疗产生持久的老年保护作用”

这一结果的发现，为雷帕霉素的实际临床应用提供了全新思考方向，也推动其朝着“安全有效的抗衰药物”方向发展。

对此，我们也从研究预印阶段就开始关注，并在研究正式刊发后第一时间予以全文解读，邀请作者之一陆炯明博士开展权威点评。

前文提及的雷帕霉素，被封“续命药”、登上神坛，离不开其背后功臣元老：mTOR信号通路。而一直来，对这一机体重要养分感知途径的机制探索，就从没停下过。

本月期刊中，同样来自德国马普衰老研究所的一项科研成果，在线虫体内及哺乳动物细胞中均发现，蛋白质合成前阶段的RNA编辑过程，能抑制mTORC1信号转导，提高应激反应并延长寿命[2]。

“剪接体保真度降低和egl-8内含子保留，抑制mTORC1信号传导以促进寿命”

在线虫体内，科学家们发现蛋白质合成过程中，一种名为RNP-6/RBM-39的复合物，可通过调控egl-8基因非编码片段，加工mRNA（信使RNA，为下一步翻译成蛋白质提供所需信息），最终特异性抑制mTOR内C1复合体，有效延长寿命。

图注：egl-8内含子保留促进了突变型线虫的寿命

而这一通路也同样在哺乳动物细胞中得到部分验证。编辑人类细胞中等同于RNP-6的同源基因PUF60，可在几乎不影响mTORC2的同时，单独有效抑制mTORC1。

图注：PUF60调节哺乳动物细胞中的mTORC1信号传导

这一发现，从RNA编辑而非蛋白质结构角度，为未来研发靶向特定mTOR内复合体的药物（如雷帕霉素类似物）提供了新思考。

年初，一项来自我国学者的全新发现，震惊一时，从鹿茸中被探明的物质尿苷，极大逆转了人类干细胞衰老、促进机体多种组织再生[3]。对此，时光派也多文予以报道。

9月，另一与尿苷（尿嘧啶核苷）听上去颇为相似的物质，也在抗衰领域初露头角。

这一名为3-脱氮腺苷（3DA）的化学小分子，被发现可改善细胞衰老，增加干细胞增殖、再生潜力，并提升干细胞治疗效率[4]。

“3-脱氮腺苷减轻衰老，以促进小鼠的细胞适应性和细胞治疗效率”

3DA，由ATP（三磷酸腺苷）中的腺苷脱去一个氮原子生成，以往研究中被证实具有调控组蛋白甲基化与细胞表观遗传学作用[5]。

这次研究里，在人类二倍体胚胎成纤维细胞系中添加3DA，可增强祖细胞分裂能力，激活细胞的复制潜力，并能在短暂治疗后长期改善细胞衰老状况（2周干预结束，半月后仍有改善效果）。

图注：3DA处理可减弱复制和致癌基因诱导的衰老

此外，3DA还被发现能显著增强老年小鼠干细胞增殖分化能力，修复受损肌肉，效果甚至比美国官方抗衰计划ITP研究中发掘的“抗衰明星”雷帕霉素还要好！

图注：3DA可增强衰老肌肉干细胞的增殖分化

不仅如此，在人类脐带血来源的造血干细胞祖细胞培养中，加入3DA，也能有效防止体外扩增期间细胞干性下降，提升了细胞治疗（如造血干细胞移植）的效率与成功性。

图注：经3DA培养后，脐带血来源的CD34+细胞比例得到非常显著的增加

针对3DA这一小分子，时光派后续将开展系统调研，以期给予其全面客观的评估，感兴趣读者可持续关注。

在本期杂志的综述文章部分，科学家们就老龄化研究中长期来备受关注的人群队列研究数据库开展点评，进一步完善了人类衰老研究方法论[6]。

“大型志愿者数据库在解决健康和老龄化问题上的局限性：不平等和全球挑战”

在人类医疗发展史中，大规模志愿者数据库的科学价值早已备受瞩目，众多国家尤其是高收入发达国家，都选择投入海量资金，筹备更具国内参考的人群队列研究，如英国(UK Biobank)、美国(All of US)、加拿大(CanPath)、日本(Biobank Japan )。

但这些大型队列研究仍存局限性，本篇综述中，英国公共卫生医学领域顶级学者Carol Brayne提出了以下几点问题：

● 大型队列样本无法代表一般人群，志愿者们的年龄、种族分布比例往往很不符合样本选取一般原则，并且，能够去参与项目的，大部分都是健康人。

● 长时间的大样本人群研究透明性不够，研究人员几乎都不会完全公开去交流队列实际情况，如样本的流失、不同阶段样本的研究结果差异。

并且，是否小样本研究就一定相形见绌呢？对此，Carol Brayne认为，较小规模的队列能够更好考虑样本流失偏差，以便于正式分析中将留存的参与者与基本人群进行比较。

从全球未来发展趋势而言，仅凭借若干大样本队列试验，还不足以保证调查结果的准确与普适性。

以上便是《Nature Aging》9月刊节选的精彩研究，如有想要讨论交流，或是还希望看到哪些期刊、话题的精彩内容，欢迎评论区畅所欲言，我们下期再见~

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