孟德尔随机化与药物开发

孟德尔随机化 (MR) 是一类使用人类遗传学研究数据来识别基因预测特征对之间因果关系的方法。MR 可用于通过预测疾病结果和药物靶点操作可能导致的不良事件来确定候选药物靶点的优先顺序。

人类遗传学可以提供对药物开发和靶标识别有用的信息。 研究表明，具有遗传支持的药物获得批准的机会大约高出两倍。 利用人类遗传学的分析框架可能会给药物开发带来巨大的好处。

MR 是工具变量 (IV) 分析的一种应用，其中遗传变异用作 IV。 IV 是可以像随机化过程一样操作的因素，将个体分配到不同暴露水平组中，这些组在混杂因素方面没有差异。 只要 IV 与感兴趣的暴露相关，不与以暴露为条件的感兴趣的结果相关，并且不与暴露-结果关系的混杂因素相关，IV 就是有效的。

举个例子，IV 分析可用于在存在难以完全调整的强烈混杂影响的情况下获得无偏估计。 出生日期被用作入学年龄的 IV。 由于学校开学日期是固定的，而且法律规定儿童必须在一定年龄开始上学，因此出生日期会将同年级的儿童随机分配到较早或较晚开始上学的组中。 与家庭背景相关的混杂影响被认为与出生日期不相关，因此这些影响通过用出生日期构建的 IV 有效地随机化。

MR 是 IV 分析的一种具体应用，其中遗传变异被用作 IV。 个体的遗传变异在受孕时就已确定，因此在很大程度上不受混杂因素的影响。 很少有潜在的混杂因素能够改变一个人与所研究疾病相关的所有组织中的 DNA。 孟德尔随机化是指受孕时性状相关遗传等位基因的遗传类似于随机对照试验中治疗的随机分配。 性状的遗传预测因子可以用作工具变量来近似一生中暴露于感兴趣的风险因素，例如，LDL水平增加或特定基因表达增加，然后这些遗传工具变量（gIV）可以用于估计 风险因素和结果之间的无混杂关联。 携带高性状水平 gIV 的个体与携带低性状水平 gIV 的个体的比较可以被视为终生暴露于不同性状水平的自然实验。

孟德尔随机化还可用于建立风险因素和结果之间的剂量反应关系。 以描述 LDL 胆固醇水平与心脏病风险之间关系的示意图为例（图 1）。 罕见的功能获得性 PCSK9 突变与高 LDL 水平和冠心病风险增加相关。 PCSK9 功能丧失突变与低 LDL 水平和较低的冠心病风险相关。 仅使用单个基因，捕获基因低活性水平和高活性水平的变体集合可用于建立基因产物 (PCSK9)、中间性状 (LDL) 和临床结果（心血管疾病）之间的关系 。 通过识别基因产物活性、中间性状和临床结果之间的因果关系，MR 可以极大地帮助药物靶点识别。

通过收集大量用于性状或基因表达的gIV，可以进行单一结果的MR研究，采用多种暴露设计，以筛选单一疾病的潜在药物靶标。由于gIV已在公开的存储库中进行了鉴定和编目，因此可以使用公开的GWAS结果或来自人类研究的全基因组单核苷酸多态性(SNP)基因型来进行MR筛选。通过收集数千个可进行基因预测的暴露（性状、基因表达、蛋白质水平），MR筛查可以成为一种经济有效的方法，利用全基因组遗传数据来深入了解与疾病的因果关系，而无需在临床研究中直接测量数千个变量和生物标志物。

reference:Pharmacogenomics in Drug Discovery and Development