宁波大学第一附属医院新出孟德尔随机化神级选题！一文解析肠炎与32种肠外癌的遗传因

国庆假期一结束，宁波大学第一附属医院便再出佳作！一篇基于大规模大数据的孟德尔随机化文章来给大家伙儿提点神，让大家快速回归到科研状态，小云也是马不停歇的要给小伙伴们分享分享！ 该项研究的作者出身消化内科，常年关注炎症性肠病（IBD），这一种异常的免疫介导的慢性肠道炎症，与患结直肠癌有莫大的关系，但与结肠外癌症的因果关系还不得而知！这样的选题角度作者也真的是敢想！遂即获取大规模的癌症数据进行孟德尔随机化遗传因果探讨，32种癌症几乎覆盖了常见的大部分癌症。作者为得到可靠的数据结果，选择了UKB数据作为发现研究，再利用Finger r8数据库作为复制研究，再利用大型国际联盟或独立团队的数据进行第二次复制研究！超大规模数据使文章结果翔实可靠！小云不得不佩服作者这种研究思路！ 小云觉得该文有以下优势：首先这是第一项评估IBD与结肠外癌之间因果关系的MR研究，可以避免混杂因素并逆转因果关系；二是几乎全身常见的癌症都纳入了这项研究，是迄今为止IBD发生结肠外癌症的风险提供了最系统的评估；三是对三个来源的癌症GWAS进行发现研究和复制研究，并在排除异质性和多效性的结果后进行汇总分析。所以，想获取更多新颖选题的小伙伴一定要多多与小云联系哦！

题目：炎症性肠病与32种部位特异性结肠外癌症之间的因果关系：孟德尔随机化研究

杂志：

BMC Medicine

影响因子：IF= 9.2994

发表时间：2023年10月10日

研究背景

炎症性肠病（IBD）是一种异常的免疫介导的慢性肠道炎症，主要亚型包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。已证明长期IBD患者患结直肠癌（CAC）的风险增加约3至5倍。然而，迄今为止，还没有专门针对IBD患者结肠外癌症筛查或监测的专家共识或指南，且由于传统流行病学研究不可避免的混杂因素，很难衡量IBD患者患结肠外癌的真实风险并评估这两种疾病之间的因果关系。这项研究使用MR方法全面评估IBD与32种特定部位结肠外癌症之间的因果关系，以期为IBD患者的结肠外癌症筛查和监测提供证据。

数据来源

IBD数据来源：选择国际IBD遗传学联盟（IIBDGC）进行的IBD GWAS作为暴露，包括IBD患者（12882例病例和21770名对照）、CD患者（5956例病例和14927名对照）和UC患者（6968例病例和20464名对照）。 癌症的数据来源：使用三个来源的癌症GWAS数据，①发现阶段：选择UKB研究数据，包含最多种类的癌症GWAS；②复制阶段1：来自Finger r8数据库的GWAS数据，包括26种癌症；③复制阶段2：来自一些大型国际联盟或独立团队，包括国际肺癌联盟（ILCCO，11348病例和15861例对照）、Pan Scan I（1896 例病例和1939例对照）、卵巢癌协会联盟（OCAC，25509例病例和40941例对照）、子宫内膜癌的全基因组荟萃分析（12906例病例和108979例对照）、前列腺癌协会小组调查基因组中与癌症相关的改变联盟（PRACTICAL，79194例病例和61112名对照）、乳腺癌协会联盟（BCAC，14910例病例和17588名对照）、国际癌症研究机构（IARC，男性：3227例病例和4916例对照；女性：1992例病例和3095例对照）以及Kohler A等人进行的甲状腺癌GWAS（690例病例和497例对照）。

研究思路

该项研究分析调查了IBD与结肠外癌症之间的因果关系，32种癌症主要分为以下几类：呼吸系统癌症、口腔咽癌、消化系统癌症、血液系统恶性肿瘤、生殖系统癌症、乳腺癌、皮肤癌和其他部位癌症。该项MR研究首先利用UKB数据探讨因果关系，再利用FinnGen联盟数据和其他GWAS数据进行重复分析。

图1研究设计

主要结果

1. 癌症风险发现结果

在这项研究中，分别使用167、154和111个SNP作为IBD、CD和UC的工具。每个仪器的F统计值都超过10，表明所使用的基因仪器的实力雄厚。 首先，使用发现队列来确定IBD与癌症之间的因果关系（表1）。研究发现IBD每单位logOR增加与三种类型的结肠外癌症之间存在因果关系，即口腔癌（OR：1.180；95%CI：1.059至1.316；P=0.003）、乳腺癌（OR：1.045；95%CI：1.005至1.086；P=0.043）和脑癌（OR：1.104；95%CI：1.003至1.216；P=0.043）。这些结果表明，IBD在基因水平上增加了这三种癌症类型的风险。敏感性分析表明IBD与口腔癌、脑癌和乳腺癌之间的关联性很强，没有显示出显著的多效性或异质性。留一法分析显示了类似的结果。但是除了口腔癌之外，其他消化系统癌症的发生与IBD无关（图2）。

图2 森林图显示了发现队列与32种特定部位结肠外癌症之间的关联以及最终因果关系

在发现阶段，观察到CD增加1-logOR与口腔癌风险存在潜在正相关（OR：1.112；95%CI：1.008至1.227；P=0.034）。此外，发现CD与脑癌（OR：1.105；95%CI：1.013至1.205；P=0.024）和恶性非黑色素瘤（OR：1.041；95%CI：1.009至1.075；P=0.012）之间存在潜在因果关系。然而，CD与恶性非黑色素瘤皮肤癌之间的因果关系存在显着的异质性和多效性（表异质性<0.001；多效性<0.001）（表2）。对于UC，发现数据集中基因预测的UC可能与较高的口腔癌风险相关（P=0.007，OR为1.158；95%CI：1.041至1.288）。在发现分析中，几乎没有证据支持UC与其他癌症之间的因果关系（表2）。

表2 克罗恩病和溃疡性结肠炎对UKB 32个部位特异性结肠外癌症风险的因果影响

2. 癌症风险的复制结果

从FinnGen数据库中提取的26个癌症GWAS被纳入复制研究1。IBD的存在与恶性黑色素瘤皮肤癌风险增加存在因果关系（OR：1.056；95%CI：1.004至1.111；P=0.035）。作者发现CD与多发性骨髓瘤（OR：1.089；95%CI：1.020至1.164；P=0.011）和恶性非黑色素瘤皮肤癌（OR：1.035；95%CI：1.006至1.064；P=0.017）之间存在因果关系。然而，存在显著的异质性和多效性，表明因果关系并不稳健。在通过MR-PRESSO去除11个离群SNP后，MR结果仍然显示出显著的异质性和多效性。重要的是，UC被观察为恶性黑色素瘤皮肤癌的危险因素（OR：1.076；95%CI：1.016至1.139；P=0.012）。 使用BCAC的GWAS数据后发现乳腺癌与IBD有显著的因果关系（OR：1.070；95%CI：1.035至1.105；P<0.0001）。使用加权中位数法的敏感性分析也证实了因果关系（OR：1.035；95%CI：1.004至1.067；P=0.0091）。此外，CD和UC均被发现与复制2期乳腺癌风险较高具有潜在因果关系（CD：OR：1.039；95%CI：1.008至1.070；P=0.013；UC：OR：1.047；95%CI：1.010至1.086；P=0.013）。MR-PRESSO去除3个SNP后，CD与乳腺癌之间仍存在潜在因果关系（OR：1.032；95%CI：1.003至1.062；P=0.029）。留一法分析进一步证明了结果的稳健性。

3. 荟萃分析的癌症风险综合结果

通过荟萃分析整合具有至少2个可靠MR结果的癌症类型。结合不同数据源（UKB和BCAC）的两个MR结果后，作者发现IBD和乳腺癌之间存在显著因果关系（OR=1.059；95%CI：1.033至1.086；P<0.0001）。此外，综合UKB和BCAC分析结果后，荟萃分析表明CD对乳腺癌具有积极的潜在因果作用（OR=1.029；95%CI：1.002至1.055；P=0.032）。在荟萃分析阶段尚未发现IBD与其他结肠外癌症的因果关系。

4. 癌症风险的最终因果关系

汇总分析表明IBD与乳腺癌之间存在显着的正因果关系（OR=1.059；95%CI：1.033至1.086；P<0.0001），并且CD与乳腺癌之间存在潜在因果关系（OR=1.029；95%CI：1.002至1.055；P=0.032）基于合并多个MR结果。对IIBDGC的GWAS数据以及口腔和咽癌的GWAS数据进行MR分析后，作者得出结论：IBD、CD和UC均与口腔癌存在潜在因果关系（IBD：OR=1.180，95%CI：1.059至1.316，P=0.003；CD：OR=1.112，95%CI：1.008至1.227，P=0.034；UC：OR=1.158，95%CI：1.041至1.288，P=0.007）。然而，因果关系可能稍弱，因为无法用其他来源的癌症GWAS数据进行验证。即使通过MR-PRESSO方法识别并去除异常SNP，IBD或其亚型与皮肤恶性非黑色素瘤之间的所有MR结果都显示出显著的异质性和多效性。因此，目前还没有可靠的结果可供作者对因果关系做出判断，需要后续研究来补充（表3）。

表3 炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎与32种部位特异性结肠外癌之间的最终因果关系

文章小结

这项全面的MR研究表明IBD对口腔癌有潜在的因果影响，对乳腺癌有显着的因果影响。关于IBD亚型，CD、UC和口腔癌之间以及CD和乳腺癌之间存在潜在的正因果关系。该项MR研究思路清晰，数据量大，双重复制验证更是使得数据可靠，非常值得一键三连的孟德尔随机化研究，快快转发并学习吧！